儿童及青少年肿瘤患者的妇科相关问题

ACOG第号委员会指导意见

随着放疗、化疗、手术及多模式综合治疗手段的飞跃发展，儿童肿瘤生存期得到显著的提高。然而肿瘤及其相关治疗可能会对女性患者的生殖健康造成近期及远期影响。妇产科医师应明确如何处理该类患者在治疗前后及治疗期间可能出现的妇科相关问题，主要包括：月经量增多和贫血、性生活、避孕、卵巢功能（包括保留生育功能）、乳腺癌及宫颈癌筛查。尤其是保留生育功能是近年来进展较快的研究领域，因此生殖内分泌专家应当参与到整个治疗决策中。

肿瘤治疗及其毒性影响

放疗

放疗可以应用于治疗多种儿童肿瘤，根据放疗部位和剂量的不同，对于女性患者妇科方面的影响亦不同。

卵巢组织对于放疗高度敏感，盆腔放疗可以导致卵泡丢失、卵泡成熟障碍、卵巢皮质及实质的损害。其造成卵巢功能障碍的决定因素主要在于放疗剂量、患者年龄、放疗时性发育程度、盆腔放疗野的范围。单次超过5Gy的盆腔放疗剂量就能造成性腺功能缺失从而影响患者今后生育功能。新生儿时期接受20.3Gy的放疗剂量就可造成97.5%的患者在治疗后即刻出现卵巢功能衰竭，20岁时则仅能耐受16.5Gy。除了对于卵巢功能的影响，14-30Gy的盆腔放射对于盆腔内的子宫也可能危害到今后妊娠结局，包括自然流产、早产、低出生体重儿。其他盆腔器官对放疗的耐受剂量较高，阴道上皮或宫颈一般至少要接受90-Gy的照射才可能出现纤维化、性交困难和瘘道形成。

在儿童期患有头颅肿瘤的患者常可出现内分泌功能障碍，这可能由于肿瘤本身，亦可能由于治疗导致。中枢神经系统肿瘤的患者由于下丘脑-垂体-卵巢性腺轴受到破坏，常可能出现停经、不育。头颅放疗也能造成大脑皮层对下丘脑的去抑制作用，从而导致性早熟。其他能导致月经不调的内分泌相关影响还包括针对下丘脑放疗而出现的生长激素缺乏、甲状腺功能减低、肾上腺皮质激素低下。

化疗

化疗对于卵巢功能的影响取决于患者接受化疗时的年龄、化疗药物、化疗剂量，化疗程数。烷化剂类化疗药对于性腺功能的损害最为显著。此外性腺受损程度与患者年龄及性成熟度呈正比，即开始化疗时年龄越大，今后卵巢早衰的风险越高。卵巢功能低下有可能是暂时的也可能是永久的。在性发育期间，根据性发育的不同程度，化疗可能造成性发育延迟甚至停滞。性成熟后，化疗则可导致月经量减少、停经，甚至影响妊娠结局。

手术

手术切除阴道、子宫、卵巢、输卵管治疗恶性肿瘤势必要破坏患者生育能力。盆腹腔肿瘤，如肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤的减灭术也可能造成盆腹腔粘连、不育、盆腔痛、性功能障碍及瘘道形成。有一些疾病可采用保留生育功能的手术方式，例如患者双卵巢因为受侵而手术切除，但可保留子宫以今后做供卵妊娠。

肿瘤治疗中的妇科相关问题

妇产科医师应当具备处理年轻肿瘤患者治疗前后及治疗期间妇科相关问题的技能，主要包括以下几方面：性发育问题、月经量大和贫血、性生活、避孕、卵巢功能、保留生育功能、乳腺癌和宫颈癌的筛查。

性发育

儿童期肿瘤患者接受治疗时的年龄及治疗方式对于性发育有不同程度的影响，可能表现为性早熟，也可能因为卵巢功能低下表现为性发育延迟甚至停滞。位于下丘脑-垂体区域的中枢神经系统肿瘤可能因为手术治疗及放射治疗导致部分患者性早熟，而另一部分患者则出现性发育延迟。性早熟常见于年龄较小的儿童肿瘤患者中，有文献显示接受头颅放疗超过24Gy或者开始头颅放疗小于4岁的患者，性早熟的发生率增高，当然也有文献报道仅接受18-24Gy的头颅放疗就可以出现性早熟。

接受性腺毒性药物治疗的女孩可能出现性发育延迟或停滞。激素替代适用于性发育诱导和性成熟期维持治疗。同时儿童内分泌专家也应参与到治疗决策中。此外激素替代也可应用于完成性发育但有卵巢功能衰竭的年轻女性，能够有效改善今后远期的生活质量。目前评估激素替代治疗对青少年女性患者的文献较少。性发育完成应当是给予激素替代治疗的合适时机，否则可能造成骨骺提早愈合。

月经量大和贫血

肿瘤及其治疗本身就可能导致女性患者月经量大和贫血，即使是正常的月经量对于已经合并贫血的患者亦是不利的。具体的处理内容可参见ACOG第号委员会指导意见“OptionsforPreventionandManagementofHeavyMenstrualBleedinginAdolescentPatientsUndergoingCancerTreatment”。其中各种处理措施均有益有弊。最好是在肿瘤治疗开始前，就由病人、肿瘤医师及妇科医师共同制定一个减少月经量的治疗方案。

避孕

肿瘤治疗期间患者一旦怀孕就意味着要么延后治疗要么终止妊娠。同时孕早期接受放疗或化疗均可能增加先天畸形的发生。对于处于性活跃期的年轻肿瘤患者务必进行宣教，以明确治疗期间妊娠所带来的危害，并强烈建议使用有效的避孕措施。应针对不同患者对于肿瘤治疗期间及治疗后对于妊娠的考虑选择适宜的避孕方式。应充分考虑到不同避孕措施的优缺点，也要考虑到有些避孕方法的非避孕功效，如诱发停经。更多有关月经调节相关内容请参见ACOG第号委员会指导意见。

急性、一过性和迟发型原发性卵巢功能减退

一些肿瘤治愈后的患者可发生急性卵巢功能衰竭，表现为肿瘤诊断后5年内发生卵巢功能丧失。有研究显示名童年肿瘤治愈患者，6.3%会发生急性卵巢功能衰竭，其高危因素包括：诊断肿瘤时年龄较大、霍奇金淋巴瘤、卵巢放疗剂量较高、烷化剂类化疗药物应用增加。另一项研究显示名儿童期肿瘤治愈的患者中，非手术导致的卵巢早衰的发生率是8%，与其姐妹对照组的0.8%相比明显增高。原发性卵巢功能减退会引起女性患者性心理障碍、不育、骨质疏松。大多数发生原发性卵巢功能减退的年轻女性患者需要长期的激素替代治疗以减少雌激素缺乏的相关症状、远期骨折和缺血性心脏病。具体诊治内容请参考ACOG第号委员会指导意见“PrimaryOvarianInsufficiencyinAdolescentsandYoungWomen”。

乳腺癌及宫颈癌筛查

近期一项系统性回顾调查显示既往胸部放疗史的女性患者乳腺癌发生率显著增高，在40-45岁期间累积发病率为13-20%，这些病人大部分是因为霍奇金淋巴瘤接受放疗。在10-30岁接受过胸部放疗女性患者乳腺癌发病率增高，所以要在治疗后8-10年间或者在25岁开始进行以下筛查项目：每年的乳腺X线检查、每年乳腺MRI，每6-12个月乳腺触诊检查。需要注意的是对于40岁以下的女性，乳腺X线较MRI的敏感性低，所以可能今后乳腺MRI更为推荐应用。

除非患者处于免疫抑制状态，否则宫颈癌的筛查仍遵循普通大众的宫颈细胞学筛查指南。目前尚没有研究或专科学会发表关于因肿瘤治理而免疫力低下患者的筛查建议。虽然疫病预防控制中心对于HIV感染患者建议即使不满21岁，从明确艾滋病诊断时就应当开始宫颈细胞学的筛查。但目前对于其他原因所致的免疫力低下状态的青少年女性患者是否应该在21岁或是有性生活后再开始筛查尚无定论。

远期生育力及生育功能的保留

在最大的一项调查儿童肿瘤治愈患者的研究中，这些未行过手术绝育的患者成年后妊娠率与其姐妹对照组相比下降至0.81（95%CI，0.73-0.90）。生育力下降的因素包括：下丘脑或垂体区域放疗剂量大于等于30Gy；子宫卵巢区域放疗剂量超过5Gy；烷化剂药物应用过多。常见烷化剂类药物见Box1。

对于儿童期肿瘤治愈的患者，评估卵巢储备功能的检查项目，抗苗勒氏管激素水平测定较单纯性激素水平测定更为有价值。一项包含53名儿童期肿瘤治愈患者的研究进一步证实了抗苗勒氏管激素水平测定评估卵巢储备功能的应用。因此在青少年女性肿瘤患者接受治疗前，应当就如何保护其今后生育功能进行详尽的探讨。对于将要接受盆腔放疗的患者，卵巢悬吊术将卵巢从放疗区域中移开可能提供一定的保护作用。如果在肿瘤治疗前有足够的时间和安全的促排卵方案，卵子或胚胎的冷冻保存是可行的。另外冷冻保存卵巢组织用于自体移植和原始卵泡促成熟已经有成功的报道。保留生育功能是近年来进展较快的研究领域，所以推荐有生殖内分泌专家参与到临床决策中。

对于已完成性发育的女性患者，促性腺激素释放激素类似物，例如醋酸亮丙瑞林，可通过诱导卵巢机能静止而保护卵巢功能和避免细胞毒性药物对生育功能的影响。虽然该种临床应用的效果评价结果不一，但最近一项纳入9例回顾性研究的荟萃分析显示名在接受环磷酰胺化疗的女性患者给予醋酸亮丙瑞林，较未用组卵巢功能有轻度增高。目前虽尚无证据支持该应用，但一项多中心前瞻性随机试验已经在进行中。

妊娠结局

既往肿瘤治疗史可能对今后妊娠产生一定影响。对于儿童期肿瘤治愈患者来说，妇产科医师需要提供今后下一代健康风险和妊娠相关风险的咨询。目前的研究显示这类患者较其姐妹更不易受孕。患有可诱发突变的生殖细胞肿瘤的患者，其下一代发生肿瘤的风险将增加。虽然有研究显示化疗未必一定会影响胎儿生长发育或子宫功能，但曾应用多柔比星或柔红霉素等蒽环类抗生素化疗的患者，孕期可能出现心脏功能失代偿。亦有长期随诊的多项研究显示，接受过放疗的患者，其子代先天性畸形、遗传性疾病、癌症的发生率并未明显增加，但早产和低出生体重儿的发生率增加，尤其是在盆腔放疗过的患者更为明显。其他有过报道的妊娠并发症包括胎位异常、胎盘异常、妊娠期高血压疾病、产后出血和子宫破裂等。

文献来源：Committeeopinionno.:gynecologicconcernsinchildrenandadolescentswithcancer.ObstetGynecol.;(2Pt1):-8.

编译：戴毓欣（医院妇产科）

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