一文搞定原发性醛固酮增多症
2017-8-12 来源：本站原创 浏览次数：次年美国内分泌学会在JCEM杂志上发布了原发性醛固酮增多症的诊疗指南，下面将治疗的重点内容以问答的形式整理，供大家参考。
1.哪些情况下应该进行原醛的筛查？
答：如下情况的患者应该进行原醛的筛查：
1）连续三次，非同日血压＞/mmHg者；
2）使用包含利尿剂在内的三联降压药的情况下血压依然＞/90mmHg；
3）使用四联或以上降压药才能控制血压＜/90mmHg；
4）合并自发性低钾血症或利尿剂诱发的低钾血症的高血压患者；
5）高血压合并肾上腺意外瘤者；
6）高血压合并睡眠呼吸暂停者；
7）有家族性早发（＜40岁）高血压或脑血管事件的高血压患者；
8）所有一级亲属有原醛病史的高血压患者。
2.筛查原醛应该使用什么办法？筛查阳性的界值是多少？
答：怀疑原醛者应该使用血浆醛固酮/肾素比值（plasmaaldosterone/reninratio，ARR）筛查。依据各机构测定方法的不同，阳性的界值也不同。醛固酮的常用单位为ng/dl或pmol/L；肾素测定分为肾素活性（plasmareninacivity，PRA）和直接肾素浓度（directreninconcentration，DRC），前者的单位为：ng/ml/h或pmol/L/min，而后者的单位为mU/L或ng/L。筛查阳性的界值表如下：
aDRC（mU/L）=PRA（ng/mL/h）÷8.2；当PRA＜1ng/mL/h时，PRA和DRC的相关性很差；
b最常用的筛查原醛的界值
3.哪些因素会影响ARR的测定？
答：影响ARR测定的因素见下表：
4.上述因素均在不同程度上影响ARR的测定，进行ARR测定前是否需要将上述药物全部停用？
答：由于原醛患者往往存在难以控制的高血压，完全停用所有的可能药物在临床上往往难以实施。但是对于ARR测定影响最大的药物需要在测定前4周停用，包括：1）螺内酯、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶；2）排钾利尿剂；3）甘草根部来源制品（糖果甘草，嚼烟）。
如果停用上述药物后，ARR值不具有诊断意义，或患者血压可以通过不影响ARR测定的药物控制，可进一步停用如下药物2周后测定ARR：1）β阻断剂、中枢性α-2激动剂（可乐定、α-甲基多巴），非甾体抗炎药；2）ACE抑制剂、ARB、肾素抑制剂、双氢吡啶类钙阻滞剂。
值得注意的是，ACE抑制剂，ARB和直接肾素抑制剂使用的情况下，ARR低于界值并不能排除原醛（假阴性）；但在使用上述药物的情况下，ARR超过界值则有很强的阳性预测价值。
5.哪些降压药物不影响ARR的测定？
答：如下药物不影响ARR的测定：
1）维拉帕米缓释片（verapamilslow-release），90-mgbid，单用或和下面其他药物联合应用；
2）肼屈嗪（hydralazine），10-12.5mgbid，根据情况增加剂量，维拉帕米缓释片使用不达标的情况下加用以防反射性心动过速，小剂量开始以减少不良反应（头痛，心悸，面部潮红）；
3）哌唑嗪（prazosin），0.5-1mgbid-tid，根据情况增加剂量，注意体位性低血压；
4）多沙唑嗪（doxazosin），1-2mgqd，根据情况增加剂量，注意体位性低血压；
5）特拉唑嗪（terazosin）1-2mgqd，根据情况增加剂量，注意体位性低血压。
6.测定ARR之前还有哪些注意事项？
答：还需要注意如下问题：1）纠正低钾血症：血钾需要补充到4.0mmol/L；2）抽血注意：抽血当日起床后须保持直立位至少2小时（坐、站、走），然后坐位5-15分钟准备抽血，抽血前避免握拳，压脉带放松5秒以后抽血，抽血过程中动作慢（尽量避免采用真空采血管），采血后30分钟以内分离血浆；3）抽血前不限制钠摄入；4）口服避孕药和激素替代治疗（含雌激素方案）能降低DRC而导致ARR出现假阳性（若采用PRA测定则不影响）；5）标本采集后室温送检（冰浴送检会促进无活性的肾素转化为活性肾素），标本离心前都应在室温条件下；迅速分离血浆，分离后冷冻保存标本。
7.解读ARR值之前应该需要考虑哪些因素？
答：在解读ARR值以前需要注意如下因素：
1）年龄：在年龄＞65岁患者中，肾素下降多于醛固酮，因而可能导致ARR测定值升高；
2）性别：若肾素测定的为DRC而不是PRA时，绝经前女性ARR值高于年龄的男性，在黄体期测定时更为显著，容易出现假阳性；
3）采血时间、采血前的饮食、采血前的体位及维持该体位的时间；
4）药物；
5）采血的方法；
6）血钾水平；
7）血肌酐水平（肾功能衰竭会导致ARR假阳性）。
8.患者筛查ARR阳性以后如何进一步进行确诊试验？
答：ARR筛查阳性的患者均需要进一步进行一种或更多的确诊试验进一步确定原醛的诊断。只有一种情况例外：存在自发的低钾血症，血浆肾素低于检测下限，同时血浆醛固酮＞20ng/dL（pmol/L）者，可以不经确诊试验直接诊断。
确诊试验有：口服钠负荷试验（oralsodiumloadingtest）、生理盐水试验（salineinfusiontest）、氟氢可的松抑制试验（fludrocortisonesuppressiontest）和卡托普利试验（captoprilchallengetest）四种。
9.如何进行口服钠负荷试验？如何解读结果？有哪些注意事项？
答：口服钠负荷试验的步骤：1）连续三日保证钠摄入量＞mmol/日（~6g/日），其中钠摄入是否足够可以通过24小时尿钠评估；2）保持足够的氯化钾缓释片补充，维持血钾在正常范围以内；3）从第3日晨到第4日晨收集24小时尿测定24小时尿醛固酮。
结果解读：除非是患者存在肾病，若尿醛固酮＜10μg/24h（28nmol/日），不考虑原醛。若患者存在肾病，则可能会导致尿醛固酮测值下降。若尿醛固酮＞12μg/24h（33nmol/日），或＞14μg/24h（39nmol/日），则考虑原醛。
注意事项：1）严重未控制的高血压、肾功能不全、心律失常及严重低血钾患者禁行该检查；2）24小时尿标本收集不太方便；3）若采用放射免疫法测定尿醛固酮（醛固酮的18-葡萄糖醛酸或酸不稳定的代谢产物）实验室间误差较大，可能降低诊断的准确性，使用高效液相色谱法准确性更好；4）醛固酮的18-葡萄糖醛酸是肾脏的代谢产物，其排泄在肾脏疾病存在时可能并不升高。
10.如何进行生理盐水试验？如何解读结果？有哪些注意事项？
答：生理盐水试验的步骤：1）试验前需保持卧位至少1小时，整个试验过程中也需要保持卧位；2）晨8:00-9:30开始输注0ml生理盐水，4小时输完；3）0小时和4小时抽血查：肾素、醛固酮、皮质醇、血钾；4）整个试验过程中需要监测血压和心率。
此外，近年来有研究报道了一种敏感性更高改良的生理盐水试验，做法是生理盐水输注前至少30分钟和生理盐水输注过程中保持坐位，其余同前。
结果解读：若输注后血醛固酮＜5ng/dL（pmol/L），不考虑原醛；若输注后血醛固酮＞10ng/dL（pmol/L），则原醛可能性非常大；尽管有研究显示6.8ng/dL是一个兼顾敏感性和特异性的界值，目前还是建议若输注后血醛固酮介于5-10ng/dL之间为为中间状态。对于采用改良的作为生理盐水试验的患者，若输液后皮质醇低于输液前（排除ACTH的干扰效应），且输注后血醛固酮＞6ng/dL，则考虑原醛。
注意事项：未控制的高血压、肾功能不全、心律失常和严重低钾血症患者禁行该检查。
11.如何进行氟氢可的松抑制试验？如何解读结果？有哪些注意事项？
答：试验流程：1）连续4天，每6小时口服氟氢可的松0.1mg（0.1mgq6h×4d）；2）同时口服氯化钾缓释片，每6小时一次，每日测定血钾4次，保持血钾接近4.0mmol/L；3）口服氯化钠（mmoltid餐时服），维持尿钠排泄率≥3mmol/kg体重；4）第4日上午10点，在坐位状态下抽血查血醛固酮和血浆肾素活性（PRA）；晨7点和10点分别抽血查血皮质醇。
结果解读：若第4日10点PRA＜1ng/mL/h，且10点皮质醇低于7点皮质醇，立位血醛固酮＞6ng/dL（nmol/L），确诊原醛。
注意事项：对于能够按照要求检查血钾的患者，医院可以在门诊进行该试验，医院常规要求住院患者进行该检查。
该试验的优点：1）确诊原醛敏感性最高的手段；2）和生理盐水试验相比，更少引起非肾素依赖的醛固酮水平改变；3）控制了血钾变化对结果的影响；4）通过皮质醇测定控制了ACTH对结果的影响；5）安全性高。
12.如何进行卡托普利试验？如何解读结果？有哪些注意事项？
答：试验流程：1）患者保持至少1小时坐位或站立位后口服卡托普利25-50mg；2）整个试验过程保持坐位；3）0小时、1或2小时抽血查PRA、醛固酮、皮质醇。
结果解读：正常人口服卡托普利后醛固酮水平会下降＞30%。原醛的患者醛固酮水平不受卡托普利抑制。和醛固酮瘤（aldosterone-producingadenoma，APA）相比，部分特发性肾上腺增生（idiopathicadrenalhyperplasia，IAH，也译为特发性醛固酮增多症）可表现为一定程度的抑制。
注意事项：该试验可能出现假阴性和模棱两可的结果。
13.确诊试验阳性以后应该如何进一步检查？
答：原醛有多种类型，每一种类型最佳治疗各不相同（下述），确诊试验确定以后还需要进一步检查明确造成原醛的具体原因。下一步应该行肾上腺CT及肾上腺静脉采血（adrenalvenoussampling，AVS）检查进一步评估病因。
14.原醛的CT影像学上有何特点？
答：CT可能有如下结果：1）正常形态的肾上腺；2）单侧大腺瘤（＞1cm）；3）轻微的单侧肾上腺内支/外支增粗；4）双侧大腺瘤或微腺瘤，或者二者同时存在。
醛固酮瘤表现为低密度结节，直径通常＜2cm；
特发性肾上腺增生可在CT上表现为正常形态或结节样改变；
除了极少数情况以外，分泌醛固酮的肾上腺癌几乎都会表现为＞4厘米的恶性影像学征象的结节；
体积较大的单侧良性影像学特点的占位通常为同时分泌醛固酮和皮质醇的腺瘤。
15.CT进行原醛的定位诊断有哪些不足呢？
答：部分较小的醛固酮瘤在CT上可表现为双侧结节样改变或接近正常的肾上腺影像特征而被误诊为“特发性肾上腺增生”。部分表现为肾上腺微腺瘤的病变又可能其实局部肾上腺增生或无功能的结节。因此，不能仅凭影像学就对患者进行单侧肾上腺切除术。值得注意的是，无功能的肾上腺大腺瘤并不罕见，特别年龄＞35岁以上的人群；而这种无功能的大腺瘤在CT影响上是无法和醛固酮瘤相鉴别的。对于单侧肾上腺增生（unilateraladrenalhyperplasia，UAH）来讲，CT可扫描到病变，也表现为正常肾上腺影像学而漏诊。
尽管CT并不完美，但确实一个最有价值的影像学检查，MRI价格比CT昂贵，却不比CT更好。
16.确诊试验阳性，CT发现或没有发现可疑病变的情况下，应该如何进一步诊断原醛？
答：除非是典型的患者，对于临床诊断为原醛的患者，如果有手术的可能和手术的意愿，下一步应该行肾上腺静脉采血（adrenalvenoussampling，AVS）进一步鉴别到底是单侧还是双侧的肾上腺病变。
典型患者，如年龄＜35岁、自发性低钾血症、显著的醛固酮增多、肾上腺CT符合单侧皮质腺瘤的影像学特征，可不行AVS而直接手术治疗。
17.为什么需要利用AVS鉴别是双侧还是单侧的异常醛固酮来源？
答：鉴别醛固酮的来源非常重要，不同的醛固酮来源原醛治疗方法不同。醛固酮瘤和单侧肾上腺增生的患者可能通过单侧肾上腺切除术让血钾恢复正常；同时几乎所有的患者的血压都能在手术后得到改善，30-60%的患者的高血压能被手术治愈。而对于双侧特发性肾上腺增生或糖皮质激素可抑制的醛固酮增多症，却很难通过手术降低血压（无论单侧还是双侧的肾上腺切除）。对于AVS确诊的单侧肾上腺病变，如果患者不愿意或者不适合手术也可采用药物治疗。AVS的价值在于：影像学往往很难把醛固酮瘤和肾上腺微腺瘤或无功能的肾上腺意外瘤完全鉴别开来，而AVS就可以。由于AVS本身是一种有创检查，在进行AVS的患者，必须是确诊试验阳性的患者（理由：ARR筛查试验有一定的假阳性概率）。到目前为止，AVS依然是鉴别单侧（醛固酮瘤或单侧肾上腺增生）和双侧肾上腺病变（特发性肾上腺增生）的金标准。
另外，AVS本身是一种有一定技术难度的操作，特别是右肾上腺静脉的穿刺难于左侧（左肾上腺静脉汇入肾静脉，右肾上腺静脉汇入下腔静脉，且较左侧更细）。AVS的风险主要是肾上腺出血，预防这一风险的手段有：避免肾上腺静脉造影，尽量减少造影剂的使用。而对于高凝状态的患者，可在AVS前和AVS后使用肝素预防。
18.AVS应该如何进行？有什么注意事项？
答：AVS应该有经验丰富的影像科医师进行。AVS有三种做法：1）非兴奋顺序或同步双侧AVS；2）非兴奋顺序或同步双侧AVS联合脉冲ACTH兴奋顺序或同步双侧AVS；3）持续ACTH输注顺序双侧AVS。所谓顺序AVS（sequentialAVS）和同步AVS（simultaneousAVS）是针对采血的顺序来区分的。顺序法依次在左肾上腺静脉、下腔静脉、右肾上腺静脉的顺序采血（也有相反方向操作的）；同步法则是双侧股静脉分别插管至各侧肾上腺静脉，同一时间取样，然后再于下腔静脉取血。同步AVS操作难度更大，因而大多数机构还是采用顺序法。
有学者推荐在AVS过程中持续输注ACTH，理由是：1）减少顺序AVS过程中应激引发的醛固酮水平波动；2）增加肾上腺静脉和下腔静脉的皮质醇梯度，从而便于判断肾上腺静脉取血是否成功；3）促发醛固酮瘤分泌醛固酮，从而避免肿瘤间隙期采血假阴性的可能性。
过多肾素可能促发醛固酮瘤对侧的正常肾上腺分泌醛固酮，因而可能导致AVS把单侧原醛误认为为双侧病变，因而，AVS采血前避免使用促进肾素分泌的药物（见问题3）。
若选择非ACTH兴奋AVS，需要患者在AVS前保持卧位，且在清晨进行AVS。这样做的原因在于清晨内源性ACTH能促进各种原醛亚型分泌醛固酮，若AVS前从卧位改变体位，则会由于不同醛固酮亚型对血管紧张素反应的不同影响醛固酮水平而影响AVS的结果。
若选择ACTH兴奋AVS，ACTH可脉冲式给药或连续输注。脉冲式给药的用法为：替可克肽μgiv给药前后分别进行AVS；连续输注法为：肾上腺静脉置管前30分钟开始静脉输注替可克肽50μg/h直至AVS结束。
判断置管成功的标准：1）ACTH兴奋AVS：肾上腺静脉/外周静脉皮质醇＞5:1；2）非ACTH兴奋AVS：肾上腺静脉/外周静脉皮质醇＞2:1。如果结果显示AVS置管不成功，建议：1）重复AVS；2）药物治疗；3）基于其他检查决定是否采用手术治疗。
通过比较两侧肾上腺静脉/下腔静脉的皮质醇校正醛固酮比值（cortisol-correctedaldosteroneratios）来评判原醛的来源。若采用持续ACTH输注的AVS，皮质醇校正醛固酮比值高值和低值比值＞4:1说明为单侧病变，比值＜3:1说明为双侧病变，按这一标准诊断单侧醛固酮高分泌（醛固酮瘤或单侧肾上腺增生）的敏感度为95%，特异度为%。若比值介于3:1到4:1之间说明单侧或双侧病变均有可能，此时AVS的结果需要和临床表现，CT，辅助检查等综合判断，必要时重复AVS。
若未使用ACTH兴奋，有学者提出两侧皮质醇校正醛固酮比值＞2:1可诊断为单侧病变。
此外，也有学者把肾上腺静脉的皮质醇校正醛固酮比值和外周血（肘静脉或下腔静脉）进行比较，若一侧肾上腺静脉皮质醇校正醛固酮比值较外周血高2.5倍以上，对侧不高于外周静脉，则说明原醛的病因为单侧病变，手术治疗有效。
19.什么是立卧位试验？
答：若CT提示单侧肾上腺占位，AVS又不成功，有学者建议行立卧位试验。该试验的原理为：醛固酮瘤分泌醛固酮的额水平与血管紧张素II的水平关系不大，而即使很轻微的血管紧张素II浓度变化（体位改变）也会让特发性肾上腺增生病变分泌醛固酮增加，因而可以鉴别醛固酮瘤和特发性醛固酮增生。随着研究的进展，后来发现部分醛固酮瘤也会对血管紧张素II反应，而部分特发性肾上腺增生也可表现为类似醛固酮瘤的日间波动不受血管紧张素II的影响。因而，立卧位试验的结果仅供参考，不能作为区分上述两种原醛亚型的金标准。
20.除了前面提到的CT、AVS、立卧位试验以外，还有哪些帮助原醛分型的手段？
答：还有如下方法：
1）放射性碘化胆固醇显像（iodocholesterolscintigraphy）：改法使用NP-59作为肾上腺的显像剂，与地塞米松抑制试验同时进行。该法的优点是显示功能和形态的异常，但是对于小于1.5cmd的病变由于对NP-59的摄取很差，因而诊断价值受限。目前该法在美国已经不用于原醛的分型诊断。
2）18-羟皮质酮测定：醛固酮瘤患者清晨8点卧位18-羟皮质醇水平多高于ng/dL，特发性肾上腺增生者多＜ng/dL。不过该法不能作为是否手术的依据。
3)11C-美托咪酯标记的PET-CT：一个小规模研究（n=25）显示该法诊断醛固酮瘤的特异度为87%，敏感性为76%。
21.对于20岁前被确诊的原醛患者和有原醛或早发卒中（＜40岁）家族史的原醛患者是否需要进行基因检查？
答：有三种原醛需要进行基因检测：1）家族性醛固酮增多症I型（familialhyperaldosteronismtype1，FH-II）；2）家族性醛固酮增多症II型（familialhyperaldosteronismtypeII，FH-II）；3）家族性醛固酮增多症III型（familialhyperaldosteronismtypeIII，FH-III）。
1）FH-1：又称为糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoidremediablealdosteronism，GRA），该病为遗传性常染色体显性遗传，占原醛的1%。其发病机制为CYP11B1基因启动子序列和CYP11B2的编码序列出现基因突变而形成了CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。正是因为存在这个基因突变，GRA的醛固酮分泌受到内源性ACTH的调控，而不是经典的肾素-血管紧张素II-醛固酮通路。本病的临床表现多样，部分患者可表现为正常血压，也有患者可表现为醛固酮增多，PRA抑制，高发高血压（往往为严重高血压，且传统降压药物疗效不佳）。对于儿童和年轻人出现的严重且疗效不佳的高血压，有早发高血压家族史和/或早发出血性中风家族史的患者要警惕本病的可能性。对于本病的确诊优先基因检查（Southernblot或PCR技术）而不是传统的检查手段（如，18-氧皮质醇，18-羟皮质醇或地塞米松抑制试验）。
2）FH-II：本病为常染色体显性遗传，发病率高于FH-I。和FH-I不同，地塞米松不能抑制本病的醛固酮高分泌，GRA的基因突变检测为阴性。本病可表现为醛固酮瘤，特发性肾上腺增生，或二者并存，且不能与散发性的原醛相鉴别。本病发病的分子机制还不清楚。
3）FH-III：本病的病因为编码钾通道Kir3.4的KCNJ5基因突变所致。
另外，诊断散发的原醛，也有发现存在KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D基因突变。
22.原醛的治疗原则是什么？
答：不同亚型的原醛治疗原则不同，具体分为：
1）单侧肾上腺病变导致的原醛（醛固酮瘤或单侧肾上腺增生）建议腹腔镜下单侧肾上腺切除术。若患者不能或不愿意手术治疗，建议使用包含醛固酮受体阻断剂在内的药物治疗。对于这类患者手术几乎能%改善血压和血钾。目前手术方式建议选择单侧肾上腺全切术，而不是肾上腺腺瘤的部分切除术，因为若仅仅切除腺瘤是不足以让高血压缓解的。约50%的醛固酮瘤患者能在术后不用降压药物的情况下血压＜/90mmHg。影响术后高血压能否改善的因素有：一级亲属是否存在高血压病史、术前是否使用两种以上的降压药、是否合并原发性高血压、是否高龄、是否存在长期的高血压历史。
术前注意事项：术前需要良好的控制血压并维持血钾在正常范围以内，此时可以在术前使用盐皮质激素受体拮抗剂。
术后注意：手术后尽快抽血查醛固酮和肾素活性以评估手术疗效。根据病情，可以在术后第一天停止补钾、螺内酯以及减少降压药物的剂量和种类。除非是血钾＜3.0mmo/L，否则建议静脉生理盐水补液（不加钾）。术后前几周，建议患者使用富含钠的饮食以避免由于对侧肾上腺慢性抑制所致的低醛固酮相关的高钾血症。有约5%的患者术后需要盐皮质激素替代治疗。术前存在肾小球滤过率下降、血肌酐升高及术后血肌酐升高、微量白蛋白尿都是术后高钾血症的预测因子。
血压通常在单侧肾上腺术后1-6月恢复正常或最大改善，部分患者甚至到术后1年还有改善。
2）双侧肾上腺病变所致的原醛建议使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗。首选螺内酯，次选依普利酮。双侧肾上腺病变的原醛压型包括：特发性肾上腺增生（IHA），双侧醛固酮瘤和糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA）。
螺内酯的起始剂量为12.5-25mg/日，逐渐增加剂量直到达到有效剂量，最大剂量mg/日。
依普利酮的起始剂量为25mgbid。
若患者存在3期以上的慢性肾脏病，即eGFR＜60ml/min/1.73m2，慎用螺内酯和依普利酮，警惕高钾血症风险。4期以上的慢性肾脏病不用盐皮质激素受体拮抗剂。需要注意的是：原醛可以导致肾脏内血管抵抗性增加和肾小球高滤过，因为这个原因，原醛疾病本身掩盖了潜在的肾脏损伤，如肾小球滤过率下降和蛋白尿，而原醛治疗以后（手术或者药物）就会把原来被掩盖的肾功能损害表现出来。因此，药物治疗后出现肾功能下降不一定是药物的原因，而是患者本来就已经存在肾脏损害了。
3）对于糖皮质激素可抑制醛固酮增多症推荐使用能控制血压和维持血钾的最小剂量地塞米松。若单用地塞米松不能使血压达标，可加用盐皮质激素受体阻断剂。对于儿童需要根据年龄和体重计算地塞米松的剂量，降压目标为相应年龄和性别的正常值。在治疗过程中要注意避免地塞米松剂量过大。地塞米松的起始剂量为0.-0.25mg/日。泼尼松的起始剂量为2.5-5mg/日。给药时间需要注意：对于GRA，通常在睡前服用上述药物（这点和其他疾病不同）。
（编译：医院内分泌代谢病科）
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原文信息：FunderJW,CareyRM,ManteroF,MuradMH,ReinckeM,ShibataH,etal.TheManagementofPrimaryAldosteronism:CaseDetection,Diagnosis,andTreatment:AnEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline.JClinEndocrinolMetab.;(5):–.
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