路在何方原发性肾病综合征

肾病综合征（nephroticsyndrome,NS）是一种常见的肾小球疾病，由多种原因引起的肾小球通透性增高，血浆蛋白进入尿液丢失而导致的一种临床病症。

在临床上以大量蛋白尿、严重低蛋白血症以及水肿和高血脂为特点。众所周知，肾小球滤过屏障至少由5层结构组成，即内皮细胞表面膜结构、内皮细胞及内皮细胞窗孔、肾小球基底膜、足细胞下间隙和足细胞，这5层结构之间既独立又相互影响，其中足细胞损伤是导致蛋白尿的主要原因。

?＿近年来，通过大量的动物实验以及临床研究，可以证实足细胞的损伤是导致NS发生的关键因素，同时也证实了足细胞的减少是永久性的，不可逆的。通过对足细胞的进一步研究，发现了多种调节足细胞结构和功能的蛋白及其相关联的信号通路，发现这些蛋白及其通路在肾脏病的发病、疾病进展以及相关的治疗中有种重要的作用，这些新的发现为治疗原发性NS提供了一种新的思路。

那么究竟有哪些通道？

p38MAPK、MK2和PKα信号通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是一种重要的信号传递物质，其包括了p38MAPK等多种亚型。p38MAPK通路主要通过磷酸化MAPKAPK2来发挥作用，通过研究发现其在细胞分化、衰老、肿瘤细胞增殖、凋亡以及各种肾脏疾病中发挥着重要的作用。动物模型研究发现，抑制此通路可以减少肾小球的损伤。在对各类成人肾小球疾病的研究中发现，足细胞p38MAPK表达的增加与肾功能恶化有着极其重要的关系，说明其在肾脏疾病的进展中发挥了重要的作用。

在足细胞中，不同的蛋白激酶C（PKC）亚型有不同的功能，在糖尿病肾病的动物模型中PKCα的丢失会对足细胞起保护作用。进一步的研究表明PKCα对足细胞的存活与凋亡起到一定的调控作用，在某些肾小球疾病的发病中发挥重要的作用。足细胞p38MAPK的激活点位于PKCα的下游，这两种蛋白激酶都可以由TGF-β活化，因此抑制p38MAPK、PKCα或者MK2将会从不同的方向异响同一条通路，这也是治疗NS可能的靶点。

Notch信号通路

Notch信号通路由受体、配体和DNA结合蛋白3部分组成。Notch信号通路对于肾脏发育过程中细胞的分化至关重要，研究表明，异常增加的Notch信号表达与足细胞的去分化有关，其介导的不恰当的足细胞增殖可能会导致有丝分裂失败而促使足细胞凋亡。

总的来说，Notch信号通路在肾脏的发育过程中起着重要的作用，但是在发育完成后大部分Notch信号通路就不表达了，只有在肾脏受损后Notch信号通路才会被重新激活。在这种情况下，抑制成熟足细胞的Notch信号通路成为治疗足细胞损伤的一个新的方向。

靶向抑制IL-13

虽然到目前为止并没有某个细胞因子被证明是NS发生的直接因素，但是越来越多的研究结果表明IL-13是一个潜在的重要因子，抑制IL-13对于NS是一个潜在的治疗方案。

抑制未折叠蛋白反应

越来越多的证据表明，未折叠蛋白反应（UPR）是诸多后天获得性或者遗传性疾病的基础病理机制，包括肿瘤、免疫和炎症疾病以及糖尿病等。UPR是一种为了维持体内蛋白质折叠稳态的应激适应性信号反应。在一些特定的情况下，折叠稳态不能继续维持，自噬/凋亡程序就会被激活。

通过大量的动物实验和临床观察都可以表明UPR在原发或者继发性NS的进展中扮演着重要的角色。也是以后治疗NS的一个探索的方向，也为我们认识NS提供了又一个不同的道路。

靶向抑制致病基因的表达

什么叫“原发性NS”，通过“原发”表明NS的发病机制还没有明确，不知道其在体内是如何发病，如何进展的。但是，从第一个编码足细胞蛋白的突变基因被标记出来后，人们已经找到了多个可以引起NS突变的基因位点。通过对这些位点的研究，可以解释一部分婴幼儿NS发病的原因。

虽然对基因的了解不足以解释所有的发病原因，但是了解遗传性NS的发病机制有利于发现更多的治疗方法。通过对TRPC6位点的研究发现，抑制其表达或者降低其活性的药物可能在未来是一个治疗因基因突变导致的NS的一种治疗方案。

通过近几十年的不间断的研究，治疗NS的药物不断问世，但是这些问世的药物只有少数确切的证明在临床上有着比较好的效果，其中还有不少具有严重的不良反应，在临床中的应用受到一定的限制。因此，如何才能寻找到最佳的治疗方案？最好的治疗药物？这就需要从不同的方向探寻其发病因素，拓展研究思路。