心知识原发性醛固酮增多症的诊断与治疗

原发性醛固酮增多症（原醛，PrimaryAldosteronism）是一种继发性高血压。原醛是由于肾上腺病变而分泌过多醛固酮所致的一组疾病。

一、患病率

年Conn[1]报道首例原醛。在年以前，原醛被认为是一种少见病。医院的一项回顾性研究显示，自年该院在国内首例报道原醛后的30年内，共诊治三百多例原醛，患病率为2％[2]。国外同期报道原醛患病率大多小于1％。自从血浆醛固酮/肾素活性比值(Aldosterone/plasmaReninactivityRatio,ARR)被广泛应用于在高血压患者中筛查原醛以来，加之肾上腺CT等的普遍应用，原醛的诊出率有显著提高。目前国际上普遍认为，在高血压人群中原醛的患病率在10％左右[3]。

原醛的患病率随着血压分级的增高而升高。1，2，3级高血压患者的原醛患病率分别为6.6％,15.5％和19％[4]。在难治性高血压患者中，原醛的患病率接近20％[5-6]。

二、临床表现

原醛的典型临床症状有高血压、低血钾、血醛固酮增高和肾素抑制。在以往相当长的一段时间内，只在伴低血钾的高血压患者中进行原醛的筛查。近来，随着筛查方法的改进，国外报道正常血钾原醛的比例从15％上升到40-70％左右[7,8]。医院高血压科自年开展采用ARR筛查原醛后，正常血钾原醛的比例也从小于10％提高到接近30％。国外研究报道，低血钾的原醛患者与正常血钾的原醛患者相比，两者的脑血管和外周血管病变患病率相似，但前者心血管病事件（如心绞痛，慢性心力衰竭等）的患病率显著高于后者[8]。医院高血压科曾回顾性分析了名低血钾原醛和名正常血钾原醛患者，两组在年龄、高血压病程、基础血压等方面无显著差异，在糖脂代谢异常、靶器官损害及心、脑血管病事件患病率上亦无显著差异[9]。目前认为低血钾是原醛病变发展到一定阶段的表现。这提示我们应早期在正常血钾高血压患者中筛查原醛。

三、原醛筛查与诊断流程

美欧日内分泌学会于年共同发布了《原发性醛固酮增多症患者的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南》[3]（以下简称年指南）。该指南采用循证医学的方法，依据近十几年来的临床研究报道，规范了临床医生对原醛的诊断流程与治疗方案的选择。该指南发布至今近5年未见更新，国内目前尚未有类似指南发布。下文将结合年指南与目前国内实际临床工作经验进行阐述：

(一)原醛的筛查

1.筛查对象

（1）血压≥/mmHg的中重度高血压患者；

（2）难治性高血压：包括使用三种以上降压药物，血压未能控制于/90mmHg以下者；或者使用4种及4种以上降压药物，血压控制在正常范围的高血压患者[10]；

（3）高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾；

（4）高血压伴有肾上腺偶发瘤；

（5）有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压患者；

（6）一级亲属中有原醛症患者的所有高血压患者。2.筛查指标

日本学者Hiramatsu等[11]于年首先提出用ARR比值在高血压患者中筛查原醛。以后世界各地的医疗中心普遍采用此筛查方法，使原醛的诊出率较使用ARR以前有明显的提高。目前，由于各个医疗中心所使用的检测方法、筛查人群的种族、体位及筛查前是否停用药物等因素不一致，各家报道的ARR切割值也不尽相同。年指南指出大多数医疗中心的ARR值的切割点介于20－40(ng?dl－1)/(ng?ml－1?h－1)之间，以30居多。医院高血压科和上海市高血压研究所于年提出了中国人的ARR切割值，为(pg?ml－1)/(ng?ml－1?h－1)，相当于24(ng?dl－1)/(ng?ml－1?h－1)[12]，其敏感性和特异性分别为93.3％和93.8％。（1）ARR测定注意事项

由于一些降压药物对RAS系统有激发或抑制的作用，因此，在对ARR测定结果进行判定时，应考虑到当时所用降压药物的种类。例如，β-受体阻滞剂和中枢α1受体拮抗剂可乐定等抑制肾素的分泌，而血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、二氢吡啶类钙离子拮抗剂和利尿剂等则有激发肾素分泌的作用。通常首先在不停药或换药的基础上进行ARR的随机测定，当检查结果受到现有药物影响而有解释困难时，则停用相关降压药物。一般β-受体阻滞剂、ACEI、ARB、短效二氢吡啶类钙离子拮抗剂和可乐定等停用2周以上，利尿剂为4周以上。如果使用醛固酮拮抗剂螺内酯，则需停用6周以上。如果患者不适宜停药，则换用对RAS系统影响较小的药物，如缓释维拉帕米，地尔硫卓，或者α1-受体拮抗剂如特拉唑嗪等。在充分停药或换药基础上，再进行ARR的测定。

进行ARR测定前，患者应保持正常钠盐摄入，纠正低血钾。静脉采血为上午8点至10点间，在患者非卧位2小时后进行。抽血前患者需静坐10分钟。由于肾上腺分泌醛固酮存在间隙性释放，为提高筛查的准确性，应间隔三－四天后再进行类似检查。

如果患者两次ARR比值均大于预定切割值，则考虑患者为疑似PA。研究显示30％-50％高ARR患者的醛固酮能被高钠负荷试验抑制[13]，因此ARR增高不能用于原醛的诊断，应行进一步的原醛确诊试验。

(二)确诊试验

年指南推荐的原醛确诊试验有4种：口服钠盐负荷、静脉盐水负荷抑制试验、氟氢考的松抑制试验和卡托普利试验。这些确诊检查的具体操作方法不尽相同，但目标都是为了能检测出在高钠负荷状态下，醛固酮分泌不受抑制，仍然呈自主性高分泌的原醛患者。对于阳性结果的判定，该指南根据大多数医疗中心的报道，提供了一个参考值的范围。1.口服钠盐负荷试验（OralSalineLoad）

患者需连续3天，每天摄入钠盐超过mmol（相当于6克钠盐）。从第三天早晨起，患者留取24小时尿液至第四天早晨，以测定24小时尿醛固酮、尿钠和尿肌酐。结果判定：如果患者的尿醛固酮超过12ug/24小时（MayoClinic的标准），或者14ug/24小时（ClevelandClinic的标准），则可以确诊原醛。2.静脉盐水负荷试验（Salineinfusiontest，SIT）

试验一般在早晨8点左右开始。患者在试验开始前先静卧1至2小时，然后以每小时静脉滴注ml生理盐水的速度，连续滴注4小时，共计2L生理盐水。滴注前后分别测定血浆醛固酮、肾素活性、血钾和血皮质醇浓度。如果滴注后的血皮质醇浓度低于滴注前的，则可进一步判定检查结果。结果判定：目前认为盐水后的血浆醛固酮如果超过10ng?dl－1，则多可明确有原醛，小于5ng?dl－1，则原醛可能性小，介于5－10ng?dl－1，之间，诊断则需结合其它临床表现。3.氟氢考的松抑制试验（Fludrocortisonsuppressiontest，FST）

患者连续4天，每隔6小时服用0.1mg氟氢考的松，同时服用足量缓释氯化钾（每天4次测定血钾），以保证血钾在4.0mmol/l以上。患者同时行高钠饮食，保证尿钠的排出量为3mmol/Kg。在第四天上午10点左右测定血浆醛固酮、肾素活性和皮质醇水平。如果上午10点的皮质醇水平低于上午7点的，且血浆醛固酮超过6ng/dl，肾素活性小于1ng?ml－1?h－1，则确诊试验阳性。由于中国大陆境内停产氟氢考的松，因此目前国内无法开展此项检查。4.卡托普利试验

患者在坐位或立位保持1小时后，服用25~50mg卡托普利。在服用前零点，服用后1小时、2小时分别测定血浆醛固酮、肾素活性和皮质醇水平。这期间患者保持坐位。结果判定：服药后血浆醛固酮水平的抑制程度如果不超过30％，则试验结果为阳性。

上述四种方法各有利弊。FST被一些研究者认为是最准确，最符合生理表现的检查，但是患者需住院检查，需反复测定血钾以避免低血钾，费时费力，且费用高[14]。静脉盐水负荷与其比较，诊断正确率88％，敏感性90％，特异性84％，无需住院。曾有研究认为卡托普利试验和盐水负荷试验的敏感性和特异性相似，但也有反对意见，认为其正确率小于50％[15,16]。口服钠盐检查的缺点在于收集24小时尿醛固酮可能存在困难。各个医疗中心可根据各自的实际情况选择检查方法。试验前需注意相关药物的影响（同前面的肾素测定）。由于低血钾可以抑制醛固酮的分泌，因此在试验前和当中，需要监测血钾，充足补钾，保持血钾在正常范围后方可进行。前3种方法均需高钠负荷，因此，未控制的重度高血压、肾功能不全、心功能不全、心律失常和严重低血钾的患者不应纳入试验中。每个医疗中心应根据测定方法和所针对的人群，建立自己的阳性参考值。

(三)鉴别诊断

根据病因，原醛主要有以下几种类型：肾上腺醛固酮腺瘤（aldosterone-producingadenoma,APA）、特发性醛固酮增多症（idiopathichyperaldosteronism,IHA）、单侧肾上腺增生（unilateralhyperplasia）、家族性醛固酮增多症（familialhyperaldosteronism,FH）和生成醛固酮的腺癌（aldosterone-producingcarcinoma）。1．肾上腺醛固酮腺瘤

在使用ARR筛查原醛以前，肾上腺醛固酮腺瘤的比例占原醛的70－80％，但随着ARR的普遍应用，腺瘤的检测率降至30-40％左右[7]。腺瘤多为单侧，也可存在双侧。腺瘤患者的临床表现往往较为典型，低血钾多见。多层CT显示典型病例的肿瘤在边缘呈薄纸样环状增强，而中央往往仍为低密度，直径小于2厘米。患侧肾上腺切除的预后较好。醛固酮腺瘤的最终确诊依赖于所谓的“四角指标”，即生化指标确诊，肾上腺静脉取血（Adrenalvenoussampling,AVS）检查提示单侧肾上腺醛固酮优势分泌，病理检查为腺瘤表现，预后良好（血钾纠正，血压达标（不服用降压药物或者较术前降压药物使用量减少））[4]。近2年来，在散发的醛固酮腺瘤瘤体中先后发现KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和CACNA1D等基因存在突变。这些基因分别编码钾离子内流整合通道，Na+/K+ATP酶α亚单位，Ca2+ATP酶或电压依赖性L型钙离子通道α1亚单位。上述基因突变虽然影响不同起始途径，但均导致细胞内钙离子浓度增高，最终导致肾上腺球状带细胞增殖和醛固酮分泌增加[17-19]。研究发现在散发的肾上腺醛固酮腺瘤患者的肿瘤组织中存在KCNJ5基因突变的比例高达40％以上，且以女性多见[20]。2．特发性醛固酮增多症

特发性醛固酮增多症又可称为双侧肾上腺增生，临床表现不如醛固酮腺瘤典型，低血钾的发生率低。研究显示增生的肾上腺球状带细胞对血管紧张素II的刺激反应更为敏感，导致醛固酮分泌增加，目前认为是醛固酮腺瘤的先期表现。随着ARR的使用和AVS的应用，诊断为双侧肾上腺增生的患者逐渐增多，现约占原醛患者的三分之二[21]。该类型原醛患者的手术效果差，以药物治疗为主。3．单侧肾上腺增生

临床表现接近于醛固酮腺瘤患者，AVS检查显示一侧醛固酮优势分泌，病理检查显示为肾上腺皮质增生，无结节样表现，预后接近醛固酮腺瘤，临床少见[22]。4．家族性醛固酮增多症目前已知的家族性醛固酮增多症有FH-I、FH-II和FH-III三型。FH-I又称为糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediablealdosteronims,GRA）。此病是常染色体显性遗传疾病，为第8号染色体异常复制而产生出一个嵌合基因（CYP11B1/CYP11B2），融合了11β羟化酶的5’端调节区域和醛固酮合成酶的3’端序列。患者往往在青少年时期发病，血压常重度升高，卒中发生率高（颅内动脉瘤引起脑出血）。半数人可有低血钾表现。患者对糖皮质激素治疗敏感，使用小剂量地塞米松治疗后症状可以缓解，诊断依赖于基因检测[23,24]。FH-II型亦为常染色体遗传，较FH-I型更多见，临床表现与散发的原醛相似，不受地塞米松抑制。GRA的基因检测为阴性，目前连锁分析定位于7号染色体（7p22），但尚未发现致病基因[25]。FH-III型临床表现为发病年龄小，最早出生后4个月即可发病，病情重，患者表现为高醛固酮血症、高血压和低血钾，双侧肾上腺显著增生/无增生，部分患者螺内酯治疗血压不易控制，需行双侧肾上腺切除[26]。该病为常染色体显性遗传，年Choi等报道FH-III患者的肾上腺组织及外周血DNA中发现KCNJ5基因突变。该基因位于11q24，编码钾离子内流整合通道，突变导致Na+的传导性提高，Na+内流增加，细胞膜慢性去极化，进而促进醛固酮合成增加和细胞增殖[17]。5．生成醛固酮的腺癌

生成醛固酮的肾上腺腺癌临床上罕见，多数伴有其他肾上腺激素的分泌增多，也可仅有醛固酮分泌增加，预后差[27]。

(四)分型与定位

对于确诊原醛的患者，应进行分型与定位，以决定是否予以药物治疗，还是进行一侧肾上腺切除。年指南要求首先进行肾上腺CT扫描，以排除可能是肾上腺皮质腺癌的巨大肿块。随后，应结合CT表现，以及患者是否有手术的意愿与指征，决定是否进行肾上腺静脉取血，以判定是一侧还是双侧肾上腺病变。与此同时，对有家族史的年轻原醛患者，或者有早发脑血管疾病的患者进行基因检测，以排除GRA和FH-III。1．肾上腺CT检查

肾上腺CT检查为薄层扫描（2.5～3mm），如果条件允许，应使用造影剂。CT判别一侧肾上腺优势分泌的敏感性和特异性分别是78％和75％[28,29]。曾有报道显示CT对小于25px的腺瘤的检出率小于25％[30]，CT与AVS的一致率仅为53％，有22％的手术候选者可能被排除手术，25％的患者可能接受不必要的手术[28]。因此，为了明确治疗方案，对有手术意愿与指征的患者，应辅以AVS检查。2.肾上腺静脉取血

目前AVS被认为是原醛分型、定位的金标准，其判别一侧肾上腺优势分泌的敏感性和特异性分别是95％和％[31]。年一项对全球24个医疗中心的问卷调查显示，确诊PA的患者接收AVS检查的平均比例为74％[32]。由于右侧肾上腺静脉插管较为困难，AVS的成功率一般在74％左右，但有经验的操作者的成功率可超过90％[28]。目前国内已经有数家医疗中心开展，医院放射科在国内最早开展此项检查，AVS成功率达93％以上。AVS作为一项创伤性检查，其并发症主要为肾上腺静脉破裂出血，发生率约为0.61％[32]，并发症的高低与穿刺者操作过的例数呈相关。

年Rossi等内分泌专家发表了首个关于AVS的专家共识[33]。共识就AVS操作中病人的选择，术前准备，穿刺顺序，操作前或操作中是否予静脉ACTH（Cosyntropin）刺激、检测结果的评估等进行了一定程度的规范。共识建议有手术指征的患者均接收AVS检查，但下列患者可以不进行AVS检查：年龄小于40岁的典型PA患者，如肾上腺CT显示单侧清晰的肾上腺腺瘤，而对侧肾上腺正常；患者手术风险较大（患有多种合并症的高龄患者）；怀疑患有肾上腺皮质腺癌；患者已经证实患有家族性FH-I或FH-III。共识建议AVS在有经验的，具有多学科团队的医疗中心进行，如果不使用Cosyntropin刺激，患者术前一小时需平卧，术前需纠正低血钾，并调整相应的降压药物。AVS术前应确保患者处于平静状态，减少应激反应。共识认为为了减少应激反应及避免肾上腺醛固酮的脉冲式分泌，可以使用双侧肾上腺静脉同时穿刺或者使用Cosyntropin刺激，但是没有充分的依据认为使用Cosyntropin刺激较不刺激获得更好的预后。

对于AVS的结果判定，共识依据术中是否使用Cosyntropin刺激做了不同的评估。对于不使用刺激药物的，共识推荐了下列评估方法，这也是国内目前多数医疗中心使用的方法：首先了解肾上腺静脉插管定位是否准确：如果一侧肾上腺静脉血的皮质醇浓度是外周静脉血的皮质醇浓度的3倍以上，则说明定位准确；然后，了解一侧肾上腺有否醛固酮优势分泌（为了避免肾上腺静脉取血时的一个稀释作用，需先将醛固酮绝对值用皮质醇校正）:方法一：如果[醛固酮/皮质醇]一侧肾上腺/[醛固酮/皮质醇]对侧肾上腺≥2（未使用ACTH）[33]，则该侧肾上腺醛固酮有优势分泌；方法二：[醛固酮/皮质醇]优势侧肾上腺/[醛固酮/皮质醇]同侧外周血大于等于2，且[醛固酮/皮质醇]对侧肾上腺/[醛固酮/皮质醇]同侧外周血≤1，则说明一侧肾上腺有优势分泌[33]。3.基因检测

GRA主要通过长PCR检测，FH-III则进行KCNJ5基因测序。

(五)治疗

原醛的治疗主要包括手术治疗和药物治疗。

对于一侧肾上腺有醛固酮优势分泌，患者有手术条件，且有手术意愿者，首先考虑行单侧肾上腺切除术，目前主要是通过腹腔镜进行。

对于无手术指征或不愿手术者，或术后血压未完全降至正常的原醛患者，则采用药物治疗。盐皮质激素受体(mineralcorticoidreceptor,MR)拮抗剂是原醛治疗的首选药物，它们在有效降压的同时，还有独立于降压的靶器官保护作用。目前使用最普遍的是螺内酯。该药最常见的副作用是男性乳房发育，女性月经紊乱等。不良反应为剂量依赖性，因此长期服药应使用小剂量，每天25mg-50mg。依普利酮是MR受体高度选择性拮抗剂，其拮抗MR受体的功效是螺内酯作用的60％。但它的副作用小，因此可以用于替代治疗不能耐受螺内酯的原醛患者。上述两种药物在慢性肾脏疾病III级的患者应慎用，IV级者则禁用。除了MR受体拮抗剂外，还可以使用阿米洛利以纠正血钾和降压，加用钙离子拮抗剂等以控制血压。目前已经出现数个直接作用于醛固酮合成酶的抑制剂，如LCI，它可以有效降低醛固酮水平，但有反馈促进ACTH分泌的现象[34]。

由于醛固酮腺瘤为高度自主性分泌，肾素被抑制，因此，β-受体阻滞剂、ACEI和ARB等药物的疗效不一定理想，推荐使用钙离子拮抗剂。对于特醛者，由于其对血管紧张素II高度敏感，因此可以联合使用钙离子拮抗剂和血管紧张素系统抑制剂。对于GRA患者，可以使用小剂量的糖皮质激素治疗。

(六)预后

由于醛固酮具有独立于血压以外的不良作用，因此，未经治疗的原醛患者与原发性高血压患者比较，发生心肌梗死、脑卒中、糖尿病等的危险明显增高，约20％的患者为难治性高血压。研究显示原醛腺瘤患者一侧肾上腺手术后，有超过30％的人高血压治愈，即低血钾纠正，血压降至/90mmHg以下，不服用降压药物。有超过70％的患者从中受益，包括低血钾纠正，减少降压药物使用数量，血压容易控制等[35]。对于接受以螺内酯为主的药物治疗的患者，多数患者低血钾均可纠正，血压较原醛确诊前容易控制。

综上所述，原醛是由于肾上腺皮质病变而产生过多醛固酮，导致水、钠潴留，血压升高，肾素－血管紧张素系统抑制，及一系列心、脑血管合并症的一组病变。目前认为原醛的患病率在高血压人群中约占10％，低血钾不是筛查原醛的必须指征。目前推荐使用血浆醛固酮与肾素活性比值进行原醛的筛查，对有高ARR的患者应行进一步的确诊试验。对确诊的原醛患者应首先进行肾上腺CT扫描，必要时辅助肾上腺静脉取血术。对于证实一侧肾上腺有醛固酮优势分泌的患者，应考虑行单侧肾上腺手术切除。对于无手术指征或无手术意愿的患者，应采取药物治疗。盐皮质激素受体拮抗剂是原醛治疗中的首选药物。