但是由于UES病例较少

孕激素与孕激素受体结合并下调基因转录

fujiwara 2009

2013年世界卫生组织将子宫内膜间质肉瘤分为三类,即非侵袭性子宫内膜间质结节(边界完整的良性肿瘤,组成细胞与正常子宫内膜间质细胞相像,简称esn)、低级别子宫内膜间质肉瘤(组成细胞与前者相似,但肿瘤具有低度恶性呈浸润性生长,简称ess)、未分化子宫内膜间质肉瘤(简称ues)

41

大量体内外研究证明hdac抑制剂无论单独用药还是联合用药,均可有效治疗多种恶性肿瘤他们通过相加或协同作用来提高原有治疗方法的疗效美国食品药品监督管理局已批准一部分hdac抑制剂用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤更重要的是,这种药物用量少副作用轻

16

大肠癌

modesitt 2008

1 pr,9 sd

pfs 6m 46%

schr滑膜肉瘤是什么ump 2008

只有少数研究阐述了hdacis妇科肿瘤中的积极作用dowdy教授等人发现hdac抑制剂曲古抑菌素a(tsa)和紫杉醇可协同诱导子宫内膜肉瘤细胞株凋亡一些独立研究显示i型hdac(hdac1,2和3)与子宫内膜癌和卵巢癌的预后呈负相关有趣的是,通过基因沉默抑制i型hdac表达,尤其是hdac3可有效抑制卵巢肿瘤细胞生长

thanopolou教授等在文章中总结了相关试验结果,18位出现复发或转移的ess患者接受芳香化酶抑制剂治疗后,5位患者完全缓解,11位部分缓解,而激素替代疗法的副作用也得到了证实另一方面,由于子宫肉瘤中雄激素受体的表达,也有一些试验出现了与上述相反的结果

hauschield 2008

sherman 2013

无

如今滑膜肉瘤治疗子宫内膜间质肉瘤的主要治疗手段是经腹子宫切除术双侧输卵管卵巢切除术或保留卵巢术的疗效仍然存在争议淋巴结清扫术并没有给患者带来生存获益手术切除原发肿瘤后,患者还需接受放疗或化疗等术后辅助治疗但是,大多数情况下术后化疗扮演着姑息治疗的角色,并不能根治肿瘤

i

vansteenkiste2008

18

7sd(4/3)

hainsworth 2011

难治性转移性肾细胞癌

2 pr≥6m

复发脑胶质瘤

ii

治疗措施

i

25

steele 2008

3 sd,1 pr

13

27

此分类方法并非根据核分裂数,而是细胞核多形性与核坏死来区分ess与ues这种诊断与定义标准的变化需要研究者仔细鉴别ess与ues定义严格的微观分类标准(如核异型性)有助于预测肿瘤的复发

yeo 2012

ii

基因检测为鉴别滑膜肉瘤晚期症状ess和ues提供了帮助,希望可进一步应用于临床上治疗方法的选择

ii

9 sd

galanis 2009

46

但是kildal教授发现82例ess标本中60%肿瘤细胞核β-连环蛋白阳性,而31%的正常子宫内膜增生标本细胞核β-连环蛋白也呈阳性因此利用这种方法并不能够肯定的诊断或判断ess预后kurihara教授发现ues中出现β-连环蛋白和细胞周期蛋白d1的共同过表达这种情况在esn与ess中十分罕见近期,有报导指出细胞周期蛋白d1可作为诊断ywhae-fam22 ess的免疫指标

sclc

晚期肿瘤

复发nsclc

ii

pr 1/14,sd 2/14

最近的研究显示sfrp1表达下降并非由sfrp1启动子序列甲基化引起,一定存在其他机制滑膜肉瘤症状导致这一现象不同的sfrp蛋白与wnt信号分子结合激活wnt信号通路,最终导致胞浆内的散乱蛋白的激活、糖原合酶激酶-3β的抑制(一种催化β-连环蛋白磷酸化的酶)

9 sd

4 sd(4-14m)

bradley 2009

ii

ii

25

中位pfs 8w,1例6m

20

转移性乳腺癌

wnt信号通路

无qt间期延长

甲状腺癌

kelly 2005

ii

luu 2008

73

胶质母细胞瘤

(血液/实体:50/23)

25

20

(b)罗米地辛

i

最近的一项研究显示纳入研究的ess患者有32%出现jazf1/jjaz1基因融合,而无一例ues患者出现这种情况导致这种结果的可能原因有肿瘤组织收集和保存方法的不同、检测手段的影响以及患者本身的差异试验结果同时显示了ess与ues之间的异质性,这种异质性需要大样本的研究滑膜肉瘤怎样治疗来进一步证实

ii

(ttp:中位2.3m)

8 sd

krug 2006

(2未确定),16 sd

在过去十年里,关于ess和ues的研究显著增多尽管如此,我们对二者的分子机制与治疗策略的了解依然十分有限为建立有效系统的治疗,研究者需要深入探讨肿瘤的分子病理生理学与细胞生物学鉴于ess和ues的罕见性,我们可以称之为“孤儿病”由于研发孤儿病新药的科研经费紧张并且研发时间较长,用于治疗其他实体瘤的化疗药物可尝试用于治疗ess和ues

i/ii

卵巢上皮癌

晚期前列腺癌

25

8 sd

traynor 2009

i

尽管内分泌治疗可以稳定病情、诱导缓解,我们必须强调的是内分泌治疗疗效主要取决于肿瘤激素受体是否为阳性因此内分泌治疗在ess与ues恶性滑膜肉瘤中治疗效果不同ess患者激素受体阳性率较高(40%~100%患者雌激素受体阳性,60%~100%患者雌激素受体阳性),内分泌治疗效果较好但是,几乎所有ues患者激素受体为阴性,因此对内分泌治疗并不敏感芳香化酶抑制剂,如来曲唑很有可能在未来成为一线治疗或术后辅助主要用药

晚期难治性胸膜间皮瘤

近期发现ess的一种特定亚型出现新的染色体易位,即t(10;17)(q22;p13),融合两种基因:ywhae(编码14-3-3蛋白)以及fam22a或fam22b具有ywhae-fam基因重排的肿瘤细胞在形态学上分化较好并且具有侵袭性这种基因重排与肿瘤的预后和治疗方案的选择密切相关

中位pfs 2.3m sd9/15

giaccone 2011

(e)entinostat

结论与展望

中位pfs13.4m sd2/12

1 cr

(d滑膜肉瘤晚期症状)帕比司他

查看信源地址

实体瘤

未分化肉瘤的细胞异型性较高,与子宫内膜肉瘤在形态学上无相似之处可以根据细胞核形态均一或多形分成不同亚型低级别ess患者的5年生存率在68%到100%之间,而ues患者的5年生存率显著降低

不可切除肝癌

晚期肿瘤

前列腺癌

ii

woyach 2009

4 sd

12

i

(2 pfs>6m)

复发/转移头颈部肿瘤

2sd 中位pfs1m

病理生理学

munster 2009

随后,未磷酸化的β-连环蛋白移位至细胞核,并与t细胞因子/淋巴增强因子(tcf / lef)形成复合物后者是刺激tcf / lef介导基因表达的转录因子,并进一步激活许多刺激细胞生长的基因表达与正常子宫内膜增生组织相比,β-连环蛋白在ess与us中表达增高,提示wn滑膜肉瘤肺转移症状t信号通路在肿瘤组织中激活(fig. 1)

ii

rubin 2006

doi 2012

9 sd,9 pd

转移性黑色素瘤预处理

3 sd中位pfs1.8m

23

多个体内外研究包括临床试验已经证实伏立诺他抗肿瘤的有效性早期的体内与体外研究也发现伏立诺他可有效抑制子宫内膜间质肉瘤细胞(ess-1和mes-sa)基于这些前期临床数据,我们希望可以进一步研究hdac抑制剂在妇科肿瘤特别是子宫内膜间质肉瘤中的作用

中位ttp(55/51d)

(ttp:中位24w)

i

18 sd

由于子宫间质肉瘤相对罕见,很难成功研发出针对此病的分子靶向药物因此我们要更细致的了解ess和ues的分子病理生理学,从而将其他实体瘤的治疗手段用于子宫间质肉瘤的研究

由于子宫内膜间质肉瘤较罕见且异型性高,研究者们滑膜肉瘤能活多久对它的流行病学、发病机制以及分子病理学方面知之甚少因此我们缺乏对这种疾病的全面了解和有效治疗有段本文对低级别子宫内膜间质肉瘤(简称ess)、未分化子宫内膜间质肉瘤(简称ues)的分子机制、目前治疗策略及研究前景进行总结(英文原文于2014-08-13发表于cancer letter)

2 pr,4 sd

molife 2010

(未确定)

ii

13

ii

子宫内膜间质肉瘤是一种罕见的子宫肿瘤起源于子宫间质的肿瘤占所有子宫恶性肿瘤的比例小于5%,而子宫内膜间质肉瘤更是不到子宫内膜间质肉瘤的10%

复发/难治胸腺上皮瘤

大肠癌或nsclc

针对不同信号通路的靶向药物的研究也许会提供新的治疗手段一些干扰基础机制的体外研究,例如,诱导细胞凋亡或抑制细胞分化,为今后的基础研究或滑膜肉瘤骨转移临床试验提供了方向

blumenschein2008

fig. 1 子宫内膜间质肉瘤中wnt信号通路表达失调 (a)利用qrt-pcr技术显示sfrp4在ess和ues中的表达水平显著低于子宫内膜增生组织标本数:essn=10;ues n=4图中数据表示平均值±标准差(*p8周)

stadler 2006

遗传学变化

2 sd

ii

27

:oncoly

mackay 2010

iwamoto 2011

ii

32

66

pfs 6m 9/52

子宫间质肉瘤主要表现的基因改变是t(7;17)(p15;q21)染色体易位koontz教授等在7p15与17q21的断点处发现两组锌指蛋白的融合,即jazf1/jjaz1基因融合在ess和ens中出现jazf1/jjaz1基因融合的概率较高,并且主要出现在ess肿瘤的一个亚型中,而ues肺原发性滑膜肉瘤几乎不存在这种情况

ii

19

2 sd

1 cr,5 pr

13 sd

18

晚期肿瘤

(c)belinostat

间皮瘤

晚期难治实体瘤

(ttp:中位33.5d)

8/35

复发/转移乳腺癌

(84和135天)

甲状腺癌

ess和ues中经典wnt信号通路包括β-连环蛋白出现失调超过300个ess的失调基因中,最严重的是编码泌型卷曲相关蛋白4(sfrp4)和sfrp1的基因sfrp4和sfrp1是wnt信号通路的调节者与正常子宫内膜增生组织相比,sfrp4在ess和ues中表达下降,且在ues中表达更低但是由于ues病例较少,这一结果需要进一步研究来证实

卵巢微乳头瘤

i/ii

ii

14

ii

ii

whitehead 2009

虽然有相关研究指出ess和ues表达了酪氨酸激酶抑制剂针对的分子靶点,但是仅有少滑膜肉瘤治疗指南数子宫肉瘤患者对伊马替尼治疗有效仅1例ues患者对伊马替尼的治疗出现短暂的有效期相反,一项在52位ess患者和13位ues患者中开展的、利用免疫组化和分子分析技术研究酪氨酸激酶抑制剂潜在靶点的回顾性分析,其研究结果高度质疑了酪氨酸激酶抑制剂在子宫内膜间质肉瘤中的使用

16

ii

ramalingam2009

肾癌

目前许多研究hdacis单独治疗或联合治疗、针对多种血液肿瘤和实体瘤的的临床试验正在进行如今已经开放的临床试验中最常应用的hdacis包括:伏立诺他(n=57),帕比司他(n=41), 罗米地辛(n=23),丙戊酸(n=22),entinostat(n=9)和belinostat(n=6)

肺癌

晚期实体瘤

otterson 2010

中位pfs 2.64m

ramalingam2010

57

12 肺原发性滑膜肉瘤sd,1 pr

16

此外,还有一些研究报导了利用孕激素和芳香化酶抑制剂来治疗ess芳香化酶抑制剂可有效抑制雄激素向雌激素的转化,而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质,因此芳香化酶抑制剂可有效降低绝经后女性体内雌激素水平,从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用,并抑制子宫内膜腺体和间质增生

54

另外,更多的β-连环蛋白由细胞质移位至细胞核并且与增殖指标ki-67成正相关,在恶性程度较高的ues中上述情况尤其显著总体而言,sfrp4可调节细胞内的β-连环蛋白,抑制肿瘤生长增殖指标例如ki-67,可预测ess复发率较高利用免疫染色的方法可以检测出40%的ess肿瘤细胞核存在β-连环蛋白这种方法也许可用恶性滑膜肉瘤能治好于ess的诊断,特别是鉴别ess与平滑肌肉瘤,后者肿瘤细胞核β-连环蛋白呈阴性

卵巢上皮癌或腹膜癌

haigentz 2012

28

ii

目前尚未建立ess/ues标准并系统的治疗指南

i

12

sd 45.2%

头颈部肿瘤