ASCO2017多项最新进展力证瑞戈
2017-8-13 来源：本站原创 浏览次数：次瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断涉及肿瘤生长和进展过程中的多种激酶，如促进血管形成的血管内皮生长因子受体（VEGFR）1~3，以及参与肿瘤形成和肿瘤微环境的激酶TIE-2、RAF-1、BRAF、BRAFVE、KIT、RET、PDGFR和FGFR等，这些激酶单独或共同作用，控制肿瘤的生长、间质微环境的形成和疾病进展。目前，瑞戈非尼已在90多个国家获得批准，国家食品药品监督管理总局（CFDA）也已批准其用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）和胃肠道间质瘤（GIST）。同时，研究者还在不断开展更多临床研究拓展瑞戈非尼在其他实体瘤中的应用，以使更多患者获益。在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，瑞戈非尼治疗mCRC以及肝癌、胆管癌、软组织肉瘤的多项研究结果发表，证实了其在多癌种中的益处。
ASCO壁报展厅
转移性结直肠癌
CORRECT研究事后探索性分析：瑞戈非尼治疗早期出现手足皮肤反应的mCRC患者生存获益更大AxelGrothey，etal.Abstract
皮肤毒性是多激酶抑制剂已知的毒副反应，并与临床转归有关。在临床Ⅲ期CORRECT研究中，多激酶抑制剂瑞戈非尼在mCRC患者中与安慰剂相比，显著改善了患者总生存（OS）[风险比（HR）：0.77，95%可信区间（CI）：0.64~0.94，P=0.]。本项回顾性分析探讨了CORRECT研究中手足皮肤反应（HFSR）是否与瑞戈非尼的临床转归相关。
CORRECT研究中随机接受标准剂量瑞戈非尼治疗的患者（4周疗程，前3周给予瑞戈非尼mg/d治疗）根据是否出现HFSR分组。在例随机入组患者中，有例接受了最少1次剂量的瑞戈非尼治疗。分析显示，在所有接受治疗的患者中，47%（n=）出现了不同级别的HFSR，17%（n=83）的患者出现3级HFSR。所有出现HFSR的患者中，69%（n=）的患者首次出现HFSR的时间是在用药的第1周期（任何级别）。两亚组间患者的基线特征有一些不均衡（表1）。出现HFSR患者的OS在任何时间点均较未出现患者更长（中位OS：9.5个月对4.7个月，HR：0.41）；与未出现HFSR患者相比，在用药第1周期出现HFSR的患者中也能观察到OS的延长（中位OS：7.2个月对5.7个月，HR：0.66，95%CI：0.51~0.87）。
本项事后探索性分析提示，出现HFSR的患者更能从瑞戈非尼治疗中获益。
表1两亚组患者基线特征和转归情况
REGOTAS研究：TAS-总体疗效并未优于瑞戈非尼，尤其65岁以下患者瑞戈非尼更具生存优势ShotaFukuoka，etal.Abstract
目前尚不清楚mCRC患者是否可更早应用瑞戈非尼或TAS-。本研究比较了瑞戈非尼和TAS-在标准化疗耐药的mCRC患者中的疗效。研究对年6月至年9月日本结肠和直肠肿瘤学会（JSCCR）的24个研究机构中接受瑞戈非尼或TAS-治疗患者的医疗记录进行回顾性分析。主要研究终点为OS。
研究共筛选例患者，其中例患者符合入组条件（瑞戈非尼组例，TAS-组例）。校正后的倾向评分显示，两组OS相似（HR：0.96，95%Cl：0.78~1.18）；两组PFS（HR：0.94）和至ECOG体力状况评分≥2的时间（HR：1.00）也无显著差异，但TAS-在治疗失败时间上有明显优势（HR：0.81，P=0.）。
进一步亚组分析提示，瑞戈非尼在65岁以下患者中较TAS-具有生存优势，而在65岁以上患者无显著差异（HR：0.78，95%CI：0.59~1.03）。在倾向评分匹配的样本中（每组例），临床转归与校正倾向评分的结果相似。
因此，尽管瑞戈非尼与TAS-在标准化疗耐药的mCRC患者中疗效相似，但根据年龄选择药物可能会影响患者生存。
肝癌
RESORCE研究：瑞戈非尼在肝细胞癌（HCC）中的获益独立于AFP和c-Met等不良预后因素MichaelTeufel，etal.Abstract
在RESORCE研究中，与安慰剂相比，多激酶抑制剂瑞戈非尼显著改善了索拉非尼治疗后进展的HCC患者的OS（HR：0.44，P0.）与至疾病进展时间（TTP）（HR：0.44，P0.）。本项基于RESORCE研究的探索性分析评估了基线甲胎蛋白（AFP）和c-Met水平对瑞戈非尼疗效（OS和TTP）的影响。
RESORCE研究入组患者在基线时被收集血浆样本，并对AFP和c-Met蛋白水平进行定量分析。在例患者中，例（AFP）和（c-Met）例的生物标志物数据有效。根据中位蛋白浓度将患者分为高浓度组和低浓度组，使用Cox比例风险模型评估疗效（HR及其95%CI）。
分析显示，不同蛋白浓度亚组患者的基线特征均衡。AFP（HR：1.09，95%CI：1.07~1.12，P0.）和c-Met蛋白（HR：1.32，95%CI：1.06~1.63，P=0.）水平均升高是OS的不良预后因素，AFP水平升高也是TTP的不良预后因素。而瑞戈非尼治疗在OS和TTP上的获益独立于AFP和c-Met蛋白水平（表2）。蛋白与治疗间的交互作用不显著。
总之，瑞戈非尼对HCC患者的治疗益处独立于基线AFP和c-Met蛋白表达水平，二者均与瑞戈非尼的临床获益不相关。
表2瑞戈非尼治疗在OS和TTP上的获益独立于AFP和c-Met蛋白水平
胆管癌
临床Ⅱ期研究：瑞戈非尼单药在化疗耐药的晚期和转移性胆管腺癌/胆管癌疗效喜人WeijingSun，etal.Abstract
胆管腺癌/胆管癌是一种罕见、恶性度高的肿瘤，不能手术切除或转移的患者5年生存仅约5%。迄今尚无在此类患者证实有临床获益的二线治疗方案。本项单臂Ⅱ期临床试验评价了瑞戈非尼在化疗失败的晚期或转移性胆管腺癌/胆管癌患者中的有效性及安全性。前3例患者给予mg（用药3周停1周）的初始剂量，经毒性评估后，后续患者的给药剂量调整为mg/d。主要终点是假设2个月为无效时的PFS，以中位PFS≥3.5个月作为药物有效的证据（α=0.10，力度80%）。
37例患者接受至少1个剂量的瑞戈非尼，其中28例患者可进行疗效评价。所有患者既往均接受过吉西他滨/顺铂治疗。研究显示，3例（10.7%）患者达部分缓解（PR），18例[64.3%，疾病控制率（DCR）75%]患者达疾病稳定（SD），7例（25%）患者疾病进展（PD）。中位PFS为3.55个月（95%CI：2.1~5.72），中位OS为5.5个月（95%CI：4.04~NA），12个月和18个月的OS率分别为42%和38%。在30例接受≥1个周期治疗的患者，中位PFS和OS分别为3.91个月（95%CI：3.55~9.79）和13.4个月（95%CI：5.06~NA）。
研究中的药物毒性特征符合预期，3/4级毒副反应发生率为40.5%。最常见的毒性反应为高血压、低磷血症、HFSR和血清胆红素增高。11例（30.6%）患者需要调整用药剂量。
本研究显示，瑞戈非尼对化疗耐药的晚期或转移性胆管腺癌/胆管癌患者中有较好的疗效，未来需进一步研究验证瑞戈非尼在此类疾病中的临床疗效。
软组织肉瘤
REGOSARC研究：软组织肉瘤长期随访安慰剂转为瑞戈非尼治疗同样获益NuriaKotecki，etal.Abstract
安慰剂对照的临床Ⅱ期REGOSARC研究已表明，瑞戈非尼是治疗平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）及其他非脂肪肉瘤（OTH）的有效药物。该研究最初被分至安慰剂组的患者可在疾病进展后交叉进入瑞戈非尼治疗组。本研究分析了瑞戈非尼交叉治疗后的疗效。
自年7月至年12月，非脂肪肉瘤（LMS、SS和OTH）队列有例患者入组，目前中位随访已达32个月（年在LancetOncol发表的文章中，中位随访为17个月）
分析表明（表3），与安慰剂组相比，瑞戈非尼的PFS获益在较长随访时间中进一步得到证实（HR：0.50，95%CI：0.35~0.71，P0.），但这仅转化为轻度的OS延长，与安慰剂组相比无统计学差异（HR：0.78，95%CI：0.54~1.12，P=0.18）。部分原因可能是68例安慰剂组患者中，55例（81%）在疾病进展后转入治疗组，而且56%的转入患者生长调整指数（GMI）大于1.3。延迟起始瑞戈非尼治疗的患者PFS缩短，但与早期起始瑞戈非尼治疗的患者相比，无明显统计学差异（HR：1.21，95%CI：0.84~1.7，P=0.30）。
总之，长期随访证实了瑞戈非尼对非脂肪肉瘤患者的疗效，安慰剂组患者在疾病进展后交叉进入瑞戈非尼治疗组，其PFS与瑞戈非尼治疗组相比无明显缩短。
表3瑞戈非尼对非脂肪肉瘤患者的长期随访疗效分析
SARC研究：瑞戈非尼在晚期尤文肉瘤和尤文相关软组织、骨肉瘤（EWS）中疗效达预期StevenAttia，etal.Abstract
目前培唑帕尼被批准用于其他治疗失败的软组织肉瘤，但激酶抑制剂仅有很少的亚型特异性数据。本项研究是评价瑞戈非尼在晚期EWS中应用的单臂、Ⅱ期临床试验。瑞戈非尼起始剂量为mg/d，连续口服3周后停1周，出现药物毒性或毒副反应后可减量。主要研究终点为8周时的PFS（PFS8w）。患者至少接受过一线治疗，并于6个月内发生PD。排除既往使用过口服激酶抑制剂的患者。研究在美国14个中心共纳入30例EWS患者（骨肉瘤12例，软组织肉瘤18例），既往中位治疗线程为5线。
瑞戈非尼治疗后，中位PFS为3.6个月，PFS8w为73%（95%CI57%~89%）。根据RECIST标准，3例患者达PR，18例患者达SD（2例患者不能评价），RECIST缓解率（RR）为10%。2例PR患者通过FISH检测到EWSR1易位，第3例患者存在CIC-DUX4。中位起效时间为5.5个月（95%CI：2.9~8.0），中位OS还未达到。研究结束时瑞戈非尼的中位用药剂量为mg，30例患者中有18例在8周时疾病无进展。
研究中最常见的3级毒副反应为低磷血症（6例）、高血压（2例）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（2例），发生疲倦、腹痛、腹泻、低钾血症、口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、皮疹者各有1例。未观察到4级毒副反应。13例患者需要至少减量1次，减量最常见的原因为低磷血症（n=7），2例患者因毒副反应停药。在研究周期30天后有1例非瑞戈非尼相关性死亡。
该研究达到了8周PFS的主要终点，药物毒性与既往报道相似，脂肪肉瘤和骨肉瘤组将会继续入组患者，而且将进一步扩展至无EWSR1-FLI1融合基因的变异型EWS患者。
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