INI1缺陷性肿瘤的临床病理特征

INI1缺陷性肿瘤的临床病理特征李莉周晓军

本文发表于中华病理学杂志年5月第44卷第5期~页

染色体动态的精确调节是重要且复杂的过程，保证了完整的转录调节、阻止正常细胞的恶性转化。ATP依赖染色质重塑复合物可利用ATP水解产生的能量促使染色质构象改变，使转录因子易于接近DNA，从而参与这一调控过程。SWI/SNF复合物是进化保守且目前研究最多的ATP依赖染色质重塑复合物之一，由3类亚基构成：能利用ATP水解的能量改变核小体构型的酶性亚基(BRGl/BRM)；高度保守的核心亚基（INI1、BAF及BAF）；功能特异性的辅助亚基PBRMl(BAF)、ARIDIA(BAFA)等。

INI1（也称为SMARCB1、BAF47、SNF5）位于染色体22qll.23，编码SWI/SNF复合物巾重要的核心亚基，出现在所有SWI/SNF复合物中，表达于所有正常细胞。INI1的正常表达对机体存活是必需的，INI1纯合性缺失可导致胚胎在妊娠3.5~5.5d死亡，而INI1杂合性缺失小鼠可出现淋巴瘤、头颈部尤其是面部软组织的未分化或分化差肉瘤心。除此之外，INI1可调控细胞的生长，在INI1缺失的细胞株中导入INI1可诱导细胞停滞于G1期及凋亡。年，采用基因定位方法，在恶性横纹肌样瘤(malignantthabdoidtumor，MRT)中首次明确了INI1双侧等位基因失活导致的INI1蛋白失表达是MRT的特征性改变，因此INI1是典型的肿瘤抑制基因。随后INI1失表达在上皮样肉瘤、肾髓质样癌、上皮样恶性神经鞘瘤、肌上皮癌、骨外黏液样软骨肉瘤等肿瘤中被发现，新近研究表明滑膜肉瘤中出现了独特的INI1表达减弱方式，而不是失表达。INI1虽然是肿瘤抑制基因，从理论上看在肿瘤中的表达是非特异性的，但研究显示INI1表达异常只出现于特定肿瘤中，因此检测INI1表达对这些肿瘤的诊断有重要意义。本文回顾了常见的这类肿瘤的临床及组织学特征、免疫学与分子遗传学特点，并探讨了INI1在这些肿瘤诊断中的作用。

一.MRT

MRT最初于年发现于肾脏，因其光镜下与横纹肌瘤相似，被描述为Wilms瘤的“横纹肌样肉瘤样”变异型，现在已知与肾Wilms瘤无关。这些患者年龄常小于两岁，预后很差，往往在发现时已出现播散。虽然随后的电镜及免疫组织化学均提示其并无横纹肌细胞的分化，但横纹肌样瘤的术语仍被广泛接受。MRT代表了以多角形横纹肌样大细胞弥漫生长、肿瘤细胞胞质内有中间丝构成的玻璃样包涵体、偏位的空泡状核和明显核仁为特征的一类肿瘤。随后不同部位如软组织、肝、中枢神经系统的肾外MRT相继被报道，而位于中枢神经系统的MRT，因其可出现间质、上皮及原始神经外胚层样肿瘤成分被称不典型畸胎样/横纹肌样瘤(atypicalteratoid/rhabdoidtumor,AT/RT).

细胞遗传学方法发现，与其他高度侵袭性肿瘤相比，MRT细胞核型改变很小，主要累及第22号染色体，尤其22qll.2区域最常受累。通过定位克隆方法发现，由于SMARCBl/INI1的缺失或突变导致其双侧等位基因的失活，是MRT重要的致瘤机制。SMARCBl/INI1基因改变导致INI1蛋白失表达，可通过免疫组织化学的方法检测出来，而且INI1失表达仅在很少的肿瘤中出现。因此不考虑发生部位，SMARCBl/INI1基因改变及INI1失表达常成为诊断MRT的特征性指标。

横纹肌样细胞形态在一系列成年人肿瘤中均可见到：癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、脑膜瘤、胶质瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤等。横纹肌样形态往往与高级别及高侵袭性相关，有时原发性肿瘤无法立刻确诊，仅能诊断为高级别恶性肿瘤，有文献称之为复合型横纹肌样肿瘤。与MRT的大剂量化疗及干细胞治疗方案不同，复合型横纹肌样瘤需要按照原发性肿瘤治疗，因此两者必须区分开来。MRT有多向分化的免疫组织化学特征，而复合型横纹肌样瘤仍保留原发肿瘤的免疫组织化学特征，因此大部分病例中两者皆可区分。但以原始神经外胚层肿瘤样、肉瘤样、癌样区域为主的少数MRT病例，横纹肌样区域很少时，很难与复合型横纹肌样瘤区分。但有研究显示，即使少部分复合型横纹肌样瘤病例（如横纹肌样脑膜瘤）出现22q的缺失，INI1蛋白仍阳性，因此INI1免疫染色是区分两者最好的标志。

MRT最常见于在肾脏、软组织及中枢神经系统，分别称为肾MRT、肾外MRT及中枢神经系统AT/RT。肾外MRT可发生于任何位置，最常出现于身体中轴部位的深部软组织，如脊柱旁及颈部。诊断时，不论部位，必须形态学、免疫表型及分子遗传学改变均符合，才能诊断MRT。MRT的诊断标准综合如下：(1)患者通常为小于3岁的婴幼儿；(2)生物学行为呈高度侵袭性，生存期短（大部分患者1年内死亡）；(3)多向分化的免疫学指标和特征性的INI1基因的缺失和突变（体细胞或胚系突变）及INI1失表达。

少数幼儿可以同时出现多个部位的MRT，如同时出现肾脏和中枢神经系统的MRT，这些患者往往伴有INI1胚系突变，为横纹肌样瘤易感综合征(thabdoidpredispositionsyndrome，RPS)家族成员。家族中必须有2个或以上成员携带INI1胚系突变才能诊断RPS。

组织病理学特征：

MRT特征性的组织学表现为形态一致的横纹肌样肿瘤细胞呈巢状、片状松散排列，但束状、席纹状等多种结构都可见到。除横纹肌样细胞外，梭形、上皮样、卵圆形肿瘤细胞均可见。有时肿瘤主要由原始幼稚的小圆细胞构成，此时要仔细寻找特征性区域并注意鉴别。肿瘤组织一般呈浸润性生长，常伴坏死和核分裂象，在AT/RT中常见大片坏死及出血。MRT的免疫结果常显示上皮、间质和神经的多向分化，细胞角蛋白(CK)、波形蛋白和上皮细胞膜抗原(EMA)常阳性，此外，S-蛋白、神经元特异性烯醇化酶、突触素、胶质纤维酸性蛋白、CD99等阳性也有报道，但结蛋白、肌球蛋白及CD34为阴性。INII失表达是MRT的特异性指标，但新近发现在极个别AT/RT病例中INI1表达阳性、SWI/SNF复合物中另一成员BRG1失表达，这提示了SWI/SNF复合物其他成员可能参与MRT的致瘤机制。

分子遗传学资料检测：

MRT的细胞遗传学结果主要为22q出现了异常，包括22单倍体、第22号染色体的部分缺失及易位。通过定位克隆确定了位于22qll.2的INII基因是其目的基因。在大多数MRT巾均能检测到导致双侧INI1等位基因失活的INI1基因改变（如突变和/或纯合性缺失），而在小部分MRT中没有发现能导致INI1失活的基因改变，表观遗传学机制可能参与此过程。新近文献提示，INI1作为肿瘤抑制基因参与了MRT发生机制。MRT中其他染色体的异常及tp53的突变仅在少数文献中报道。

鉴别诊断：

主要与具有横纹肌样形态的肿瘤鉴别，包括横纹肌肉瘤、近端型上皮样肉瘤、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤(desmoplasticsmallround-celltumor，DSRCT)、滑膜肉瘤、具有横纹肌样形态的不典型Wilms瘤等。(1)DSRCT:很少出现在6岁以下儿童，可以出现上皮及间质等多样分化，而且其波形蛋白和结蛋白免疫染色可以出现特征性核旁点状染色，INI1阳性。90%以上DSRCT病例jLH现特征性t(11；22)(p13；q12)；(2)横纹肌肉瘤：在年龄，发病部位及组织形态上与MRT均有重叠，但肢体及会阴是横纹肌肉瘤的好发部位，MRT很少在此发生。横纹肌肉瘤形态上常出现原始幼稚的间叶细胞及处于不同分化阶段的横纹肌母细胞。免疫组织化学检测是两者重要的鉴别依据，横纹肌肉瘤常表达结蛋白、MyoDl、肌球蛋白和肌生成素，而MRT很少表达，最关键的是横纹肌肉瘤INI1阳性，而MRT阴性。腺泡状横纹肌肉瘤可出现特征性t(2；13)(q35；q14)，小部分出现t(1；13)(p36；q14)；(3)滑膜肉瘤：很少发生于6岁以下儿童，好发于四肢尤其靠近大关节处，但任何部位均可发生，甚至MRT的好发部位肾脏及头颈部深部软组织也有报道。具有双相分化的滑膜肉瘤易与MRT区分，但差分化滑膜肉瘤伴横纹肌样形态时就需要鉴别。在免疫组织化学检测上两者均可表达上皮及间质标志物，但滑膜肉瘤可表达TLE1及特征性INI1表达减弱。滑膜肉瘤特征性的t(X；18)(pll；qll)可明确诊断；(4)Wilms瘤：出现横纹肌样分化时，可与MRT混淆，但经典的Wilms瘤区域及INI1抗体阳性，可明确诊断。

二、上皮样肉瘤(epithelioidsar







































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