学术荟萃杨天伦代谢性心脏病学研究的

杨天伦

医院

上世纪三十年代，人们首先在糖尿病病人中发现了胰岛素抵抗。六十年代又发现高血压、冠心病病人中广泛存在着胰岛素抵抗，七十年代广泛研究代谢因素在心血管疾病发生发展中的作用。直到年，Reavon才正式提出“X综合征”，即指胰岛素抵抗所引起的葡萄糖耐受不良，高胰岛素血症，超低密度脂蛋白（verylow-densitylipoprotein,VLDL）增加，高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C）降低以及高血压等一系列疾病、症状。而此后PerBj?rntorp,StevoJulius等研究团队进一步加深研究，发现代谢因素与心血管疾病的更多联系，这之后认为“代谢性心血管综合征”（Metaboliccardiovascularsyndrome,MCVS）更能恰当描述代谢与心血管疾病的密切关系。而Hjermann则又提出命名为“动脉粥样硬化遗传综合征”(atherothrombogenicsyndrome,ATS)，进一步强调止血系统的生化改变以及临床上血栓形成在动脉粥样硬化的始动过程中的重要性。而到了21世纪，则统一称其为代谢性心血管疾病综合征（cardiometabolicsyndrome），指胰岛素抵抗、高胰岛素血症、血脂紊乱、纤溶系统异常、肥胖、糖尿病、高血压、微血管性心肌缺血和冠心病等一系列疾病，从代谢紊乱的角度将这些以前认为没有关联或关联不大的疾病联系在了一起。而代谢性心脏病学研究也是在20世纪末21世纪初开始的，本文将对其相关影响因素与机制以及预防与治疗研究进行综述。

1.代谢性疾病所致心脏损害的共同特点

　　1.1新陈代谢广泛存在于机体内，故而代谢紊乱常影响全身，累及的脏器和组织是广泛的，心脏损害常是全身损害的重要部分。

　　1.2代谢病导致心血管损害，不少为家族性，有遗传倾向。如糖尿病、痛风、血色病等。而孕期疾病对后代亦有长远影响。妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus,GDM）影响了许多孕妇，而在肥胖、高龄初产、压力较大、缺少体育活动、饮食不当等情况下其发病率更高。GDM除却对孕妇有影响外，对后代亦将长期影响。不仅GDM患者本身更易患2型糖尿病、心血管疾病与代谢综合征，其后代也有更高的肥胖率与代谢性心血管疾病风险。而儿童亦可作为先证者，小儿代谢紊乱的危险因素水平也可提示其父母患心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）、二型糖尿病（T2D）及高血压等的风险。

　　1.3代谢病早期常为病理生化过程，一般无临床症状(如糖尿病仅有糖耐量异常阶段)；出现临床症状表示已发生病理生理改变(如高血糖引起高渗，出现“三多一少”症状)，晚期才导致脏器和组织病理解剖变化(累及心、肾、眼底、神经等)。

　　1.4代谢性疾病导致心脏损害，可累及心血管系统各组成组织：心包、心肌、心内膜、传导组织、冠脉系统等，可同时或相继发生，但损害主要发生在心肌。

　　1.5心血管损害可以是原发的，也可以为继发性的。如淀粉样变性，淀粉样物质可以直接沉积在心肌细胞周围，也可沉积在肺血管、肺泡壁、气管等致慢性肺原性心脏病。

　　1.6心脏损害可为首发症状，也可能为临终表现，有的症状明显，有的却长期潜隐进行，直至尸检方被发现。

2.相关影响因素与机制

　　目前认为，心脏代谢危险因素是一系列代谢与心血管的异常，包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化等，可使个体易于罹患CVD与T2D。造成CVD、慢性肾病、糖尿病等最终可致死亡的心脏代谢性危险因素主要是血压、血糖、血清胆固醇及BMI升高，而高血压为其中导致患者死亡的首要危险因素。在到年间，高血压一直占据首要危险因素，而高BMI与高血糖对比胆固醇而言，引起患者死亡比例增加速度较快，但高胆固醇仍是缺血性心脏病患者死亡的第二危险因素。而归因于以上四种心脏代谢性危险因素的疾病死亡负担也正在从高收入国家向中低收入国家转移。心脏代谢危险因素甚多，机制复杂，尚未完全清楚，有待进一步研究阐明。

2.1腹型肥胖

　　脂肪组织尤其是腹内脂肪与代谢性心血管疾病的关系是目前的研究热点之一。身体质量指数（bodymassindex,BMI）与腰围（waistcircumference,WC）是两大常用肥胖指标，也是公认的重要的心脏代谢危险指标。但亦有研究发现腰围正常的患者中仍有20％左右会伴有腹内脂肪堆积，此类肥胖人群仍有较高的心血管代谢危险，故可采用超声对腹内脂肪厚度进行测定，其准确率更高，更有利于脂肪厚度的判断。

　　肌肉和肝脏中异位脂肪堆积在胰岛素抵抗的发病机制中极为重要，而肌肉胰岛素抵抗又可促使肝脏脂肪生成，引起非酒精性脂肪肝，以及造成致动脉粥样硬化的血脂异常，从而可导致代谢性心脏病。腹内脂肪堆积，会直接导致患者交感神经兴奋性增强，进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，压力感受器受到损伤，血压升高。且腹内脂肪组织会分泌出多种脂肪因子及炎性因子，分泌大量的血管活性肽，进而促进胰岛素抵抗，导致患者的血压和血糖升高，出现血脂紊乱等。同时，腹内脂肪堆积者，其脂肪细胞脂解能力增强，其腹内脂肪的分解速率增加，出现游离脂肪酸，进而会导致胰岛素抵抗等情况。此外，腹内脂肪的过度堆积，还会累积在肝脏内，内脏脂肪组织会释放大量的脂肪因子、炎性因子，导致肝细胞和肌肉等对胰岛素信号的接受能力降低。而胰岛素抵抗的发生还会导致高胰岛素血症，肝脏糖异生、糖原的输出量升高，导致脂肪组织进一步分解，出现血清游离脂肪酸的增加。研究还发现，腹内脂肪厚度增加的患者，还会出现高尿酸水平增加等，也会加重心血管代谢异常。

2.2睡眠异常

　　流行病学资料显示睡眠的时间与质量和BMI、血糖、血压有关，是新发现的心脏代谢性影响因素。睡眠缺失可能是由于睡眠时间的主动限制，也有可能是由于失眠症、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea,OSA）等睡眠障碍疾病。许多研究发现睡眠时间过短（通常6小时/晚）与BMI值升高乃至肥胖、糖尿病、高血压的流行密切相关，亦有研究报道睡眠时间过长（通常8小时/晚）与代谢性心脏病的关系，提示BMI与睡眠时长间可能为“U”形关系。

　　研究表明睡眠时间不足或质量欠佳可能在代谢性心脏病的发展过程中有着重要作用，其作用通路可能涉及葡萄糖代谢受损、食欲调节与交感-迷走神经平衡等。睡眠缺失可能通过增加食欲、减少脑部葡萄糖利用促使糖耐量降低、日间生长激素与胃饥饿素及夜间皮质醇的释放增加、交感兴奋等多种途径引起代谢性心脏病。而关于睡眠时间过长与代谢性心脏病之间关系的机制则鲜有阐述，有待进一步研究。

　　除以上所述可能的机制通路，还有一种假说是睡眠时间过短或者过长与促炎症状态有关，而增加心血管和代谢性疾病的风险，睡眠时间可能通过全身炎症而影响心脏代谢。这一假说已经经过许多睡眠剥夺实验探究，观察睡眠缺失情况下促炎标志物的改变。而除却实验室研究之外，也有以人群为基础的研究探寻促炎标志物与睡眠时间的关系。但其相关机制仍待探讨，促炎标志物的选取与测定方法也需进一步改进。

2.3饮食与药物

2.3.1饮食习惯

　　过多摄入酒精、支链氨基酸、果糖及反式脂肪均可影响线粒体功能，且可增加肝内脂肪。研究表明含糖饮料与体重增加、糖尿病、高血压、高血脂、痛风及冠状动脉疾病（coronaryarterydisease,CAD）相关。其与代谢性心脏疾病的关联独立于BMI与能量摄入，这表明高血糖症、炎症或内皮功能紊乱等机制是糖分摄取与代谢性心脏疾病之间关联的基础。而另有研究证明低卡路里的碳酸饮料与糖尿病之间则没有关联，但与肾病相关。

　　而咖啡由于极受欢迎亦得到许多研究者 　　除此之外，缺乏维生素D被证实与初潮年龄提前有关，而较早的初潮年龄是心脏代谢性疾病与癌症的危险因素之一。这可能是由于维生素D的缺乏与青少年肥胖有关，而肥胖亦是导致初潮年龄提早的危险因素之一。但这一说法尚需更多流行病学调查与实验研究证实。

2.3.2非法药物

　　非法药物由于其特殊性以及涉及的人群增加，有许多相关研究，研究涉及的非法药物主要包括大麻、海洛因、可卡因、致幻剂、快克、吸入剂等。各种毒品类型均可造成较高的BMI、WC及LDL值，表明非法药物的使用与心脏代谢性危险因素密切相关。而若患者有吸毒史，临床医生可考虑对其进行心脏代谢性危险因素的相关检查。

2.4炎症与免疫

　　目前动脉粥样硬化是一种慢性炎症的观点得到广泛认可。而在过去的几十年中，炎症与免疫细胞在CVD及代谢性疾病中的作用一直被忽视。而如今炎症反应被认为在心脏代谢性疾病的发病机制中扮演着重要角色。

　　炎症反应是CVD发展的关键机制。炎症反应是机体遇到急性损伤或疾病的适应性反应，且可协调细胞因子、粘附分子及趋化因子对抗损伤。在CVD的各个阶段，从血管壁动脉粥样硬化斑块的产生到末期血栓形成，炎症反应均有作用。一般多由于不良的饮食、久坐不动或其他原因造成血流中LDL增加，LDL可聚集在血管壁上激活内皮细胞，从而增加粘附分子的表达。而内皮细胞分泌的趋化因子则可使单核细胞、NK细胞、T细胞迁移至病变部位，从而释放促炎标志物（IL-1β,TNF-α及干扰素γ）刺激白细胞产生IL-6，从而使CRP增加。而高水平的CRP是CVD的一个独立危险因素，同时，CRP、IL-6等也与T2D相关。

　　代谢性心血管疾病综合征也与氧化应激有关。不同有机分子如脂类、蛋白质及核酸的氧化产物可反映代谢性心血管疾病综合征及CVD患者是否有氧化应激。在肥胖引起的心脏病中，若有心脏能量代谢损伤，左心室肥大加重及舒张期功能障碍，线粒体常常是活性氧的主要来源。而氧化应激及炎症反应的增强也会导致脂肪组织的调节异常，而对代谢性心血管疾病综合征产生影响。

　　而免疫代谢作为一个新领域，探索免疫与代谢过程间的相互作用，研究包括心脏代谢性疾病在内的多种非传染病的发病机制。而感染HIV则可造成BMI降低、甘油三酯增高、高密度脂蛋白降低与血压降低，其中具体机制则仍不清楚。而高效抗逆转录病毒治疗（Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART）是降低病毒滴度、增加淋巴细胞数目从而减少HIV病人发病率及死亡率的重要举措，研究亦发现其与中风及代谢性疾病的风险增高有关。

2.5其他

2.5.1心理因素

　　心理特质与心血管风险与疾病相关，乐观人格是其中的一种。乐观人格倾向于期望积极结果以及相信美好事物将会发生，这种特性是在早期生命过程中发展的。在对抗CAD时，乐观人格可发挥保护作用，使得CABG术后恢复时间减少，与降低心血管死亡风、延缓动脉粥样硬化以及降低成年人中炎性标志物水平有关。

2.5.2大气污染

　　全球疾病负担报告的更新使得大气污染的作用得到重视。环境空气污染可使人体血压升高，可能是由于引起肺部反射、内皮功能紊乱、动脉僵硬度降低或压力感受器敏感性受损，继而激动交感神经系统，导致收缩压与舒张压的升高。

3.预防与治疗

3.1药物

　　CVD和胰岛素抵抗间的相互作用提示了药物作用于心脏代谢性疾病的可能性，而理想的药物则应有最小的不良反应而又对代谢性疾病与CVD均有作用。常用药物作用靶点有内质网应激、细胞内钙离子信号传导与炎症消退。

　　内质网应激不仅与动脉粥样硬化中血小板聚集有关，也与肥胖症中胰岛素抵抗和血脂异常相关。而不同细胞中内质网应激对动脉粥样硬化及T2D均有作用，故可抑制慢性内质网应激的药物对这两种疾病而言，或许亦有好处。

　　对于细胞内钙离子信号传导，研究多 　　炎症反应可对病原生物体发起迅速强烈的攻击，继而触发消退阶段以防过度氧化应激和蛋白水解的附带损害，恢复组织稳态。许多慢性疾病中，这种消退机制受损，而导致组织损伤，动脉粥样硬化与T2D都是消退机制受损的表现。因此在这种消退机制中发挥作用的调节介质也是重要的药物作用靶点。

3.2生活方式

　　虽然对于代谢性心脏疾病的发生机制仍在探索中，但目前基本认同其发生基础为内脏脂肪的蓄积和胰岛素抵抗，故而防治措施在于通过减肥而减少内脏脂肪。故而需要适当减轻体重，同时又保持适当的能量摄入，而为燃烧累积脂肪，就有必要通过身体活动，增加能量的消耗。运动疗法是代谢性心脏疾病的重要的非药物治疗，通常建议有氧运动，近年来已经证实阻力训练也可有效地降压和控制血糖。一般建议至少保证每周三次运动，运动时间30-60分钟为宜。并可通过监测自己的体重，每天的步数记录进行“自我监控”，设置具体的目标，更利于患者运动计划的执行。

　　但现在亦有一些质疑的声音出现，表示人们对此所做的措施可能收效甚微甚至起相反作用，比如有些人为控制血压注意低钠饮食反而造成血压上升，这种干预无效或低效的原因可能在于忽视患者表型，以及混淆长期慢性与短期急需的干预方式，故而生活方式的干预也需强调个体化，因人制宜，根据不同的情况制定不同的计划。

　　综上所述，代谢性心脏病学研究目前多







































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