张毅教授研究肿瘤细胞治疗，是为了解决健

来源：梅斯医学作者：生物谷

编者按：肿瘤细胞治疗被誉为继手术、放化疗之后的第四种癌症疗法，也是目前唯一有可能彻底清除癌细胞的方法。在过去的年，肿瘤细胞免疫治疗成为行业内最大的热点，取得了突破性进展，尤其是CAR-T疗法在多个临床研究中都取得了良好效果。

来自医院生物细胞治疗中心的张毅主任，有着30年相关领域的从业经验，发表SCI文章60余篇，身兼河南省肿瘤免疫治疗工程研究中心主任、河南省肿瘤免疫和生物治疗重点实验室主任等多项职位，是国内肿瘤免疫治疗研究和应用的专家。张毅教授将于6月17日-18日出席由生物谷主办的“（第七届）细胞治疗国际研讨会”，并发表题为《T细胞受体介导的抗肿瘤免疫治疗》的主题演讲。

本次生物谷有幸就细胞治疗方面的问题采访到张毅教授，张教授和我们分享了从事细胞治疗研究和应用工作的心路历程，对相关技术进行了详细解答，并对细胞治疗产业未来的发展前景表示看好。（以下内容均来自转访）

1.肿瘤免疫微环境是目前肿瘤免疫研究的热点之一

近三十年来，从事了一些生物免疫治疗的相关研究工作和临床应用工作，从上世纪八十年代我国开展的LAK细胞治疗到九十年代开始的CIK治疗，从在国外攻读肿瘤免疫学博士和博士后期间从事肿瘤抗原的鉴定、肿瘤疫苗的设计以及接受肿瘤免疫治疗病人的T细胞频度和功能的精准监测，到拥有自己实验室以后从事TCR转基因治疗肿瘤的相关工作，基本上经历近些年肿瘤免疫治疗的发展历程。值得欣慰的是，肿瘤免疫治疗目前在肿瘤治疗中取得了巨大进展，从疗效存疑到鼓舞人心，也坚定了在这条路上走下去的信心。

肿瘤免疫微环境确实是目前肿瘤免疫研究的热点之一。本世纪初肿瘤免疫学家们就发现，在很多临床试验中，即使是肿瘤疫苗在病人体内诱导出了比较强的抗肿瘤免疫反应，但对病人肿瘤的影响基本不大，进一步的分析发现，在这些肿瘤病人的外周血中可能会有功能活性的疫苗特异性T细胞的存在，但在从获得的肿瘤组织分析发现，存在于这些组织中的这些T细胞的功能缺失，动物实验也证实了这些现象。因此研究肿瘤微环境中肿瘤细胞、免疫抑制细胞、免疫效应细胞或其它细胞比如基质细胞等之间的相互作用对搞清楚肿瘤的发生、免疫逃逸以及侵袭转移等方面有重要意义，而且这些方面确实也却得了很大的进展，从肿瘤免疫学角度来说，现在临床应用的免疫检查点抑制剂如CTL-A4、PD-1/PD-L1抗体等都是克服肿瘤微环境中免疫抑制的而取得较好的临床疗效。

2.T细胞受体介导的抗肿瘤免疫治疗的最新进展

关于本次大会的亮点，张毅教授指出：“T细胞受体介导的抗肿瘤免疫治疗的基础研究从九十年代初期，第一个报道的TCR转基因T细胞临床实验是十年前，也就是年；目前有个TCR转基因T细胞治疗肿瘤的临床试验注册，TCR转基因T细胞治疗肿瘤的技术几经在黑色素瘤、滑膜细胞肉瘤、食管癌、胆管癌、骨髓瘤以及结直肠癌等肿瘤中应用，取得了较好的临床效果，这些大部分的实体瘤临床试验都有较好安全性，但也有TCR转基因T细胞识别广泛表达的抗原问题以及交叉识别抗原问题，因此研究的重点是如何选择恰当的靶抗原、TCR的亲和性问题、克服单靶点识别脱靶以及肿瘤微环境免疫抑制等问题。”

3.张毅教授的团队已为TCR转染的临床研究做好了准备

张毅教授的团队是从年开始从事TCR转基因的相关工作，张毅教授介绍说：“当时我们的目标是靶向病毒性疾病如HCV感染以及肿瘤，我们克隆靶向HCV以及一些肿瘤癌睾抗原(CTA)的TCR，选择CTA作为靶抗原是因为这类抗原广泛表达在多种肿瘤细胞表面比如黑色素瘤、肺癌、肝癌以及食管癌等，除了精索细胞以及胎盘外，不表达在其它正常细胞中。对这些克隆的TCR的亲和性进行了分析，为了提高T细胞转染效率，我们对构建的载体进行了改建，比如加入可以进行临床级别磁分选的标志物以得到高纯度的基因转染的T细胞，考虑到T细胞分化和增殖影响T细胞的功能，我们对基因转染T细胞的培养条件进行了改进，以期获得功能较好的效应细胞，同时我们对转染的T细胞亚群进行了功能以及表型分析为改进临床试验的效果做准备，因为众所周知的原因，目前为下一步的临床研究做好认真准备。”

4.我国肿瘤免疫细胞治疗的临床研究和应用需规范

我国的肿瘤生物治疗工作在过去几十年以陆道培院士、曹雪涛院士、魏于全院士以及曾益新院士等杰出医学科学家为代表的我国肿瘤免疫治疗工作者，经过几十年的励精图治，已在肿瘤细胞治疗的国际前沿占据一席之地。近年来，免疫细胞治疗技术不断更新换代，不同发展阶段的免疫细胞治疗技术在不同类型的肿瘤患者中显示一定的效果，现在的问题是需要严格掌握免疫细胞治疗适用症和适用范围。国内一些医疗单位出现的细胞免疫治疗的乱象，夸大肿瘤体细胞免疫治疗的适应范围和疗效，令一些患者错误地将其视为肿瘤治疗的万能手段；同时强烈反对个别媒体炒作和污名化肿瘤免疫细胞治疗技术。希望相关主管部门，结合我国具体国情，尽快建立适合我国国情的准入和监管体制，规范我国肿瘤免疫细胞治疗的临床研究和应用，引导免疫细胞的临床研究和临床应用走向规范化的轨道。

5.医学科研的目的都是为了解决人们的健康问题和临床问题

近日我国有制药企业向国家药监总局提交新一代PD-L1抗体临床申请同时向美国FDA提交IND申报，是一个非常好的事情，这使我国在新一代抗肿瘤免疫治疗领域取得了一席之地，同时也将打破欧美国家的垄断，对我国的广大肿瘤患者是非常有益的事情。

张毅教授的研究中心一直在从事肿瘤免疫相关的前沿研究。张毅教授称：“在效应细胞方面，我们的研究方向包括基因介导的T细胞治疗肿瘤的研究、年轻化和高活性的T细胞研究、趋化效应细胞到肿瘤部位的研究等；在肿瘤微环境方面，我们







































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