从基因上攻克肿瘤软组织肉瘤靶向药物汇

软组织肉瘤(STS)是源于间叶组织和与其交织生长外胚层神经组织的恶性肿瘤，包括除淋巴造血组织外的非上皮组织，即纤维、脂肪、肌肉、间皮以及分布于这些组织中的血管、淋巴管和外周神经，多位于四肢、躯干和腹膜后等部位，占成人恶性肿瘤的1%，儿童肿瘤的10%。其主要特点为：分布广、类型多。根据世界卫生组织(WHO)的分类，STS具有60多种亚型，许多亚型易形成假包膜而被误认为良性。其血行转移多见，易转移至肺。不表现为原位肿瘤，偶有软组织良性肿瘤转为恶性肿瘤，恶性外周神经鞘瘤除外。发病罕见、肿瘤异质性强、随机对照的临床研究少。

一、传统治疗方法

初发STS的传统治疗方法包括手术、放疗和化疗，治疗的目标为控制原发灶及预防肿瘤的转移。治疗方式的选择取决于肿瘤的诊断和分期。在传统治疗手段中，外科手术仍占主导地位，强调广泛切除和三维切除，但30%～50%出现局部复发和(或)远处转移，最终导致患者的死亡。基于仅有较少比例的病例可以实现广泛切除，有学者通过术前或术后放疗降低局部的复发率，但关于放疗与手术的时机还存在争议。术前放疗可用于肿瘤范围广泛的病例，以获得I期完整切除的可能；术后辅助放疗的目的在于降低术区局部的复发率。

目前通过手术联合放疗的方式，肢体STS的局部控制率可达到80%～90%，而躯干部位的肿瘤由于手术和放疗难以实施则预后较差。化疗在STS治疗中的地位亦未达成共识，由于STS是异质性非常明显的肿瘤，不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的大小可能对化疗有着不同的效果。一直以来缺乏化疗能改善总生存率的I类证据，并且作为辅助治疗，化疗的重要性未得到广泛肯定。有证据表明，在横纹肌肉瘤、血管肉瘤、滑膜肉瘤及脂肪肉瘤中均存在化疗有效的方案或药物，但均缺乏大宗病例报道或前瞻性临床研究。

二、靶向治疗

近年来，抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，成功地应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒化疗药物主要通过抑制细胞分裂产生抗肿瘤作用。抗肿瘤靶向药物则通过干扰肿瘤发展及其生长所必需的特定蛋白而阻滞肿瘤细胞增殖，虽然在这些蛋白中也可能存在于正常组织，但在肿瘤中却多已变异或呈过度表达状态。抗肿瘤靶向药物可简单分为单克隆抗体和小分子抑制剂两大类。

而靶向药物的靶点蛋白可以是细胞分化群表面标志物(如CD20)或生长因子相关蛋白(如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体-2(EGFR-2)等。这些靶点可以多种方式抑制肿瘤细胞，包括通过结合和中和其配基(如能结合至细胞上特定受体位置的分子)、占据受体结合位置(进而阻止配基结合)、阻滞肿瘤细胞内的受体信号传导或干扰下游胞内分子等。例如，针对EGFR靶点的单克隆抗体及小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)都可以通过调整细胞水平的凋亡相关蛋白，而增强细胞凋亡过程，且这两类药物都已成熟地应用于临床。

靶向药物既可单药使用也可与化疗联合，除针对个别病种的个别药物外，短期疗效一般不及化疗，但临床受益率高，副作用也较化疗轻，耐受性好。目前已有多种药物应用于STS的治疗，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也推荐部分药物用于STS的治疗。

伊马替尼(Imatinib，STI-)：伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可特异性抑制Bcr-Abl、KIT、FMS(receptorforcolonystimulatingfactor1)、ARG(ABL-relatedgene)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)和PDGFRβ等基因，最早应用于STS的分子靶向治疗，疗效也最为确切。美国食品药品管理局(FDA)于年5月和年2月分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。

在GIST患者的系统治疗中使用伊马替尼，目前已较为成熟，可用于术前、术后辅助治疗及转移、无法切除的GIST者。隆突性皮肤纤维肉瘤可发生PDGFRβ基因的重排，在隆突性皮肤纤维肉瘤的新辅助治疗中伊马替尼有潜在的活性。治疗前采用细胞遗传学分析等手段进行靶标检测，发现伊马替尼对隆突性皮肤纤维肉瘤的疗效与肿瘤组织的t(17，22)和22q13易位有关，具有t(17，22)异常者的疗效优于不具有者，部分患者近期疗效取得完全缓解(







































广州日报报业集团博士后科研工作站2014
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