肺癌中的罕见癌王非小细胞肺癌之肺肉瘤样

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和其他非小细胞肺癌不同，肺肉瘤样癌(PSC)是一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌(NSCLC)。由于手术难度大，晚期PSC常常被漏诊或误诊为其他类型的NSCLC，患者对放化疗敏感度低，治疗需求难以满足1。近年来，随着检测技术的发展和PSC分子病理学研究的探索，间质上皮细胞转化因子(MET)酪氨酸激酶(TKI)抑制剂有望为PSC的治疗困境带来突破2。本文将从PSC的临床特征、诊断难点和治疗现状切入，结合近期临床研究结果进行讨论，以期为患者带来更多获益。

困境

肺肉瘤样癌，一种恶性程度高、预后极差的非小细胞肺癌

肺肉瘤样癌(PSC)是一种高度异质性的罕见非小细胞肺癌(NSCLC)，发病率占肺癌总发病率的0.1%-0.5%1。根据年版世界卫生组织(WHO)肺部肿瘤分类，PSC可分为多形性癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤五种亚型3。其中多形性癌是PSC最常见的亚型，是一类含有至少10%梭形细胞和(或)巨细胞成分的低分化非小细胞癌(图1)3-4。

图1.多形性梭形细胞癌HE染色

图1.多形性梭形细胞癌HE染色

PSC多见于老年、男性、吸烟的晚期患者，患者平均年龄为65-75岁1。年一项纳入SEER数据库共名PSC患者的回顾性分析显示，PSC患者男女比例约为1.4:15。大部分肺癌患者在确诊时已为晚期，然而在PSC中晚期患者的比例明显更高。另一项来自SEER数据的回顾性分析，名PSC患者中有53%(名)伴有远处转移性疾病(IV期)6。而年我国一项名肺癌患者的流行病学调查显示，确诊时为IV期的患者占42.4%7。

除了临床表现，PSC患者在影像学上也表现出一些特征。计算机断层扫描(CT)显示，PSC患者的肿瘤多位于肺上叶，边缘清晰且瘤体较大，直径常大于5cm，大者可达18cm，常浸润胸壁和纵隔(图2)1,4,8。

图2.PSC患者胸部CT影像

但是仅依靠临床表现和影像学检查，PSC的误诊率很高，肿瘤组织病理学检查对PSC的鉴别诊断十分重要。然而，由于PSC的高异质性，小活检或细胞学样本无法为诊断提供充分的依据3。并且PSC患者在就诊时大多已为晚期，难以通过手术获得足够的组织样本，也可能造成漏诊或误诊为其他NSCLC。一项回顾性研究表明，手术前仅有11.6%患者被确诊为PSC，其余近九成患者被误诊为鳞状NSCLC或肺腺癌9。如何利用少量样本实现PSC的精确诊断，也是目前临床急需解决的问题之一。目前PSC的临床诊断应综合考虑患者临床表现、影像学和手术切除组织的免疫组化检查结果，以避免漏诊和误诊。

PSC不仅仅诊断难度大，更大的困境在于治疗手段的局限。既往PSC的主要治疗方案是以手术为主的综合治疗，但由于血管侵犯程度高，PSC易发生转移和复发，平均术后复发时间仅6.8个月，患者获益十分有限1,10。同时，PSC对放疗敏感度低，易对多种化疗药物产生耐药，导致放疗和化疗的生存获益并不理想11。多项研究数据显示，晚期PSC患者接受不同化疗方案的中位PFS仅2个月10，而中位OS也仅为4-5个月12。总体而言，PSC是一种恶性程度高、预后较差的NSCLC，相比其他类型的NSCLC死亡风险显著更高(HR=1.34，P0.)14，患者的治疗需求远未满足。

雪上加霜

MET14外显子跳变的PSC患者复发风险更高

随着检测手段不断进步，对PSC分子特征的探索也不断深入。研究发现PSC是一种驱动基因突变频率较高的NSCLC，以EGFR、KRAS、ALK和MET基因突变较为常见，其中MET基因突变的频率为20%~31.8%，来自不同研究的数据显示东西方PSC患者中MET基因突变的比例相似15-16。

MET基因编码的蛋白c-MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET通路参与调节细胞的增殖、迁移和血管生成等过程。MET基因突变包括第14外显子跳读和基因扩增等，会导致MET通路的异常激活，从而驱动癌细胞的增殖、迁移，促进肿瘤发展17。回顾性研究显示，中国PSC患者中MET14外显子跳变的发生率为20.8%-22%15,18。

年，Li等在77名PSC患者的研究中显示，对比驱动基因阴性患者，MET14外显子跳变阳性的晚期PSC患者疾病进展的速度更快。在随访期内，两组患者的中位PFS为：尚未到达vs.3.97个月(p=0.)18。MET14外显子跳变的存在，使原本就恶性程度较高的PSC，治疗处境更加艰难。

传统治疗方案收效甚微，新型治疗手段是否能够取得突破呢？遗憾的是，虽然近年来免疫治疗在众多领域取得突破，但面对MET14外显子跳变患者似乎疗效欠佳。美国NCCN指南明确指出，存在MET14外显子跳变的肺癌患者即使PD-L1高表达，接受免疫治疗响应率仍较低19。

将目光转向小分子酪氨酸激酶受体抑制剂(TKI)，它能否扭转乾坤？

转机？

MET抑制剂治疗MET14外显子跳变肺肉瘤样癌（PSC）

非常遗憾的是，考虑到PSC的整体预后太差，担心影响整体MET14外显子跳变患者的疗效，导致试验结果出现偏倚。在MET-TKIs“三驾马车”中，只有中国自主研发的MET-TKI沃利替尼纳入了高达39%的PSC患者(表1)，故而此项研究可能是最能客观反映MET-TKI对PSC疗效的临床研究。

表1.MET-TKI相关临床研究纳入PSC患者比例

沃利替尼是一种强效的高选择性MET-TKI，通过阻断MET信号通路发挥抑制肿瘤生长和转移的作用2。医院的陆舜教授在美国癌症研究协会(AACR)年会上报道了一项我国II期临床研究(NCT)——沃利替尼用于MET14外显子跳变的PSC或NSCLC的一线治疗。特别值得注意的是，该研究最初的研究设计是鉴于沃利替尼对PSC患者的良好疗效，只针对性的入组了PSC患者。后因患者人数少，扩大到所有MET14外显子跳变的NSCLC，因此该研究有高达1/3患者是PSC患者。所有入组的患者中超过90%是晚期(IV期)，近1/5患者基线合并脑转移，可以说是肿瘤负荷和恶性程度最高的一组高危患者。我们十分期待该研究在即将召开的ASCO学术年会上公布的PFS数据，沃利替尼一线治疗PSC中位PFS能否首次突破半年，让我们共同