先天性手I胚胎学,分类和原理2

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随着肢体的发育，原始血管网经历了显著的重塑。到第13期，血管通道在近端汇合形成一个中央动脉（锁骨下动脉），通过第七节段间动脉与背主动脉相连，形成两条外周静脉，流入后基数系统。除了血管生成外，血管生成，即从预制血管中萌发的血管，也有助于确定肢体血管系统的结构。血管模式的构建是在协调信号中心的指导下进行的，涉及到对特定的VEGF家族成员和VEGFR3受体的调控。最终的血管形态从近端到远端（图25.6）–第17阶段形成腋动脉，第19阶段形成肱动脉和前肢主要分支。前臂正中动脉突出。远端帽状神经丛持续存在。尺骨分化先于桡动脉分化，桡动脉与广泛的原始毛细血管丛径向合并，而桡动脉轴的尺侧已形成掌弓，与尺骨相关的毛细血管丛相通。正中动脉和骨间动脉变小。正中动脉退化，仅向正中神经提供血液供应。图25.6上肢发育中的血管生成。从卡内基13期到21期进行性血管重构，显示：锁骨下动脉（S）、腋动脉（A）、肱动脉（B）、正中动脉（M）、桡动脉（R）、尺骨（U）、骨间动脉（i）、掌弓（PA）和指动脉（D）。在第19期，原始血管丛在桡侧远端持续存在。在这一时期，静脉也发生了重塑，从远侧窦、前（桡）和后（尺）缘静脉，变成了肢体U的独特静脉（如蓝色所示）。血管网必须包括动脉、毛细血管和静脉。每个血管的直径取决于血流、血压、剪应力和血管周围血管平滑肌的积聚。肢体动脉周围血管平滑肌的形成滞后于血管形成2天左右。目前尚不清楚这些肌肉细胞是来自内皮细胞还是周围中胚层的浓缩物。此外，动脉和静脉中平滑肌差异性积聚的机制尚不清楚。动脉和静脉也通过表达膜结合配体EphrinB2而区别开来，而Eph-B4受体则突出静脉。假定毛细血管对EphrinB2和Eph-B4受体均为阴性。到第21阶段，主要船舶结构已完成。大多数血管异常发生在第17和第21阶段，即第41天到第52天之间，或者大部分发生在发育的第7周和第8周早期。淋巴管也有类似的过程，尽管不太清楚，也由从体节中胚层迁移到肢体的成血管细胞组成。淋巴管中一个决定性的分子差异是PROX-1和LYVF-1的共表达。

骨骼发生

在肢体信号中枢的影响下，高迁移率族转录因子Sox9在肢体中胚层的靶向群体中上调。Sox9将这些细胞转化为软骨前体细胞并诱导浓缩，这是四肢骨骼形成的第一步。软骨发生发生在近端到远端的进展（图25.7）。Sox5和Sox6的表达是进一步分化成软骨细胞形成软骨原基所必需的。在正在形成的骨关节内的精确位置，形成滑膜关节。Hoxa转录因子（Hoxa9-13）沿着近轴显示与骨骼分割相关的表达模式。此外，已知有几种分子参与关节形成过程，包括Wnt14和Gdf5。关节形成的第一个形态学证据是致密的细胞凝聚，称为表达Wnt14的中间带。此外，Gdf5在中间带的近端被诱导，覆盖了近端anlagen的远端。中间带的中心区域开始扩张，积聚透明的尿路胶，并在一个称为空化的过程中变为低细胞。中间带的两个细胞区域开始分化为相反的关节软骨表面。图案信号和运动协同作用，将关节塑造成其明确的形态（图25.8）。发育中关节周围的中胚层浓缩形成关节囊。软骨内骨化将软骨原转化为生长肢体的骨骼框架。这个过程受到精确的调控，包括Runx2、Twist1、Fgfs、印度刺猬（Ihh）和血管内皮生长因子（Vegfs）。软骨细胞被诱导增殖、肥大，然后死亡，留下细胞外软骨基质。这种基质随后被血管、破骨细胞和分化成骨细胞侵入。成骨细胞的分化也受Runx2和Osterix（Osx）的控制，Osx是一种骨特异性转录因子。在早期胎儿发育期间，骨化开始于原发骨化中心的原基骨干内。随后，血管侵犯近端骨骺，接着远端骨骺形成发育后期的继发骨化中心。每个掌骨和指骨都有两个骨化中心，一个位于骨干内的初级骨化中心和一个在出生后发育的次级骨化中心。骨性畸形最有可能涉及Sox9的破坏和进行性近端至远端anlagen形成，即桡肱关节融合在发育过程中比多指或并指早。

肌发生

上肢肌肉的发育是节段特异性肌腱原基、迁移性肌细胞和迁移性运动神经元之间的协同作用。肌发生有三个阶段。胚胎肌发生建立了初级肌管和基本的肌肉布局。随后，第二波肌发生，次级肌纤维围绕初级肌纤维，形成出生时的大部分肌肉。最后，占据肌纤维周围基膜的卫星细胞将有助于产后生长和肌肉再生。图25.7发育中的上肢骨骼发生。到卡内基17期时，肩关节肱骨（Hu，蓝色）部分旋转，肘关节开始形成。桡骨（弧度，绿色）；尺骨（尺骨，绿色）；手，洋红。图25.8关节形成。在肢体芽形成的早期，肢体中胚层聚集形成近端肌腱原基（PTP），为心肌细胞的迁移建立了一个靶点和初始支架。69肢体的肌细胞前体来自相关体节的背外侧（真皮肌节区），并表达Pax3转录因子。肢体和体壁的肌肉前体表达c-Met，这是一种表面受体，最初由侧板中胚层发出散射因子调节，后来又从其他部位（包括PZ）发出。分散因子作为一种化学吸引剂促进心肌细胞前体的迁移。一组心肌细胞前体进一步分化为肢体特异性前体，以Lbx1表达为界（图25.9）。在胚胎肌发生过程中，肢体特异性肌细胞迁移到近肢芽，最初作为背侧和腹侧肿块（图25.9）。然而，持续迁移并不是偶然的，而是肌细胞前体通过肌腱原基直接进入肌原，如腹侧块在PTP的引导下迁移到肱二头肌和肱骨（图25.10，卡内基15期）。随着持续的增殖和分化，肌细胞上调MyoD和Myogenin，宣告它们作为肌细胞的承诺。这些心肌细胞随后会合并形成纤维，并开始产生肌球蛋白丝。卫星细胞，对以后的生长和肌肉再生很重要，在发育中的肌纤维的基膜下占据了一席之地。同时，肌腱原基进一步定义了具有离散肌腱附着物的特定肌肉的形状。例如，Lmx1b在背侧肌腱中的表达指导着伸肌附着的独特模式，并且很可能每个上肢肌肉都是由一组独特的模式因子组合形成的。图25.9上肢早期神经肌肉发育。（A）假定肌细胞从皮肤肌切开器（DM）侧面迁移到肢体的背侧视图-灰色框中列出的分子标记。（B）运动和感觉过程投射到发育中的肢体。SK，硬结瘤；SF，分散因子；Do，背侧；Vo，掌侧；Pr，近端；Di，远端；切口，皮肤；本体，本体感觉。图25.10上肢肌肉发育。进行性肌细胞迁移和肌肉形成之间的卡内基阶段13至21显示腹侧或掌侧表面。注意21期胚胎上肢静止弯曲的位置旋转上臂，使肘部从背侧移到尾侧，前臂在肘部内侧旋转。掌长肌和桡侧腕屈肌未显示。PTP，近端肌腱原基；ITP，中间肌腱原基；DTP，远端肌腱原基；Bi，二头肌；Tri，三头肌；B，肱骨；BR，肱桡骨；PL，拇长屈肌；FDP，指深屈肌；FCU，尺侧腕屈肌；FDS，指浅屈肌。

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