安罗替尼开创软组织肉瘤治疗新纪元理论

中医院依荷芭丽·迟

依荷芭丽·迟教授

软组织肉瘤是一类间叶来源的恶性肿瘤，由于发病率低、种类繁多，如何规范诊疗一直是临床工作的难点。特别是对于传统化疗失败的软组织肉瘤，临床上往往无计可施。近年来随着精准医学的快速发展，包括安罗替尼在内的新型靶向药物给肉瘤患者带来了治疗新希望。安罗替尼是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要抑制靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit等。由我国学者主导的安罗替尼治疗软组织肉瘤的Ⅱ期临床研究结果入选年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会并做了口头报告，引起国际领域重视，该研究显示，安罗替尼治疗软组织肉瘤有效且安全。随后开展的ⅡB注册临床研究已经揭盲，结果令人鼓舞。本文拟对Ⅱ期临床研究的概况进行介绍，并结合1例真实临床案例，展示靶向药物安罗替尼在软组织肉瘤领域的应用前景。

Ⅱ期临床研究证实安罗替尼治疗软组织肉瘤安全有效

研究设计

化疗是当前软组织肉瘤的标准治疗，然而对于传统化疗失败的软组织肉瘤患者，临床尚缺乏统一的标准治疗。由中医院领导的全国多中心、单臂、临床Ⅱ期研究旨在传统化疗失败的软组织肉瘤患者中，评估安罗替尼有效性和安全性。软组织肉瘤的组织学类型较多，本研究的主要对象为恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤及其他组织类型肉瘤，排除了横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、胃肠间质瘤等生物学特性比较特殊的瘤种。入组患者每日接受12mg安罗替尼治疗，连续两周给药，间歇一周，每三周为一个治疗周期，每6周评估一次治疗有效性，主要研究终点为12周疾病无进展率（PFR12W）。

入组患者情况

全国15家中心共纳入例软组织肉瘤患者（男性例，女性66例），平均年龄44岁。患者的组织学类型包括滑膜肉瘤（47例）、平滑肌肉瘤（26例）、纤维肉瘤（18例）、恶性纤维组织细胞瘤（19例）、腺泡状软组织肉瘤（13例）、脂肪肉瘤（13例）及其他软组织肿瘤（30例）。

研究结果

截至年7月，统计结果显示，PFR12W为68.42%，达到了研究终点。中位无进展生存期（PFS）为5.63个月。21例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为12.65%。研究过程中发生的不良事件以1~2级为主，主要是甘油三酯升高、高血压、手足皮肤反应和蛋白尿。

研究结论

研究初步验证了安罗替尼用于传统化疗失败后的软组织肉瘤的疗效与安全性。

安罗替尼靶向治疗软组织肉瘤，兼具疗效与耐受性

病史简介

患者男性，62岁，左侧咽旁椎管内上皮样肉瘤术后3年10个月，复发伴肝转移化疗后1年6个月，目前接受安罗替尼靶向治疗中。

初诊经过

年6月，患者因左上肢及右下肢麻木伴活动受限等不适，就诊于我院。完善相关检查后，患者被诊断为“左侧咽旁肿物”，于年7月10日在我院行颈1~3椎管内外肿物切除术。术后病理示：结合形态及免疫组化考虑为上皮样肉瘤，肿瘤累及椎管内神经节；（左上颈淋巴结）未见肿瘤转移（0/4）。免疫组化显示：AE1/AE3（3+），CD1A（-），CD68（-），CD99（2+），ChromograninA（2+），Dsmin（-），EMA（2+），GFAP（-），HBM45（-），Ki-67（8%），NF（-），S-（少量细胞+），Syn（-），Vimntin（少部分+），CK8（3+），（-），NSE（局灶1+），CD34（-）。

术后患者恢复良好，未予以放化疗。术后患者未规律复查。

复诊经过

年1月，患者出现左颌下肿物，大小约1cm。后肿物逐渐增大，偶感喉部干痒，无呼吸困难、饮水呛咳等不适。年7月3日，我院左颌下肿物穿刺病理示为上皮样肉瘤。免疫组化示：AE1/AE3（3+），CD34（1+），CD31（少数散在细胞+），F8（少数散在血管内皮+），Fli-1（2+），CD68（1+），S-（-），SMA（-），Vimntin（3+），Ki-67（+10%），p63（-），Calponin（-）。年7月22日，CT显示：左侧咽后、左侧颌下腺肿物考虑为肿瘤复发或转移；肝内多发转移瘤，大者约2.6×2.4cm；另见多发小低密度灶，大者约0.7×0.5cm，多发囊肿；双肾结节，大小约0.5cm，性质待定。

治疗方案

一线治疗：年8月21日至年11月14日，患者在我院行软组织肉瘤的标准化疗“异环磷酰胺+表柔比星”方案治疗共4周期[具体药物剂量：异环磷酰胺2.0g，d2~6；表阿霉素60mg，d1、8（第3、4周期表阿霉素调整剂量为70mg，d1、8），21天为1周期]，疗效评价为疾病进展（PD）。

二线治疗：4周期化疗后，患者自觉不能耐受继续化疗，考虑下一步行靶向治疗。年12月16日，患者入组安罗替尼临床试验接受安罗替尼靶向治疗，一直服用该药至今，累计治疗25个周期（17.5个月），疗效维持在PR（图1~4）。同时在整个治疗期间，患者对安罗替尼的耐受性表现良好。

安罗替尼靶向治疗为软组织肉瘤治疗提供新希望

软组织肉瘤虽只占成人肿瘤的1%，但由于其恶性程度高、预后差，一直以来都是临床上治疗比较棘手的瘤种。然而，软组织肉瘤作为一种临床少见肿瘤，其治疗相关进展又相比其他常见瘤种更为缓慢。

我国学者开展的Ⅱ期临床研究证实，安罗替尼对于多种组织学类型的软组织肉瘤有较好的治疗效果。患者接受治疗12周的疾病无进展率（PFR）达到了68.42%，中位PFS为5.63个月,安罗替尼总体耐受性良好。该研究对于化疗失败后面临“治疗瓶颈”的患者而言意义重大。通过上述真实临床案例，我们看到安罗替尼在临床实践中的确切疗效与良好耐受性。该复发转移患者，累计经安罗替尼治疗17.5个月，疗效始终维持在PR，患者在整个治疗期间对安罗替尼耐受性良好。

软组织肉瘤靶向治疗领域的发展前景广阔，但目前可供选择的药物依然有限。安罗替尼治疗软组织肉瘤的Ⅱ期研究不但开启了软组织肉瘤靶向治疗新纪元，也弥补了少见瘤种探索领域的缺憾和不足。安罗替尼治疗软组织肉瘤随机、双盲、安慰剂对照ⅡB注册临床研究已经揭盲，结果喜人，相关数据即将公布，我们期待着安罗替尼能够尽早为软组织肉瘤患者减轻病痛。

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

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