原发中枢神经系统淋巴瘤PCNSL

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，局限于脑组织、软脑膜、眼睛，脊髓受累更罕见。通常表现为局部神经症状，特点表现为对脑组织的弥漫浸润。糖皮质激素对于症状缓解有效，但是可能干扰病理诊断。PCNSL对放疗敏感，全脑放疗有效。放疗前高剂量甲氨蝶呤（MTX）化疗可以明显提高应答率，并延长患者生存。更长的生存时间通常伴随更严重的神经毒性，老年患者尤其严重。新的方案旨在通过多模态治疗保证在生存获益情况下产生最小的毒性反应。来自纽约MemorialSloan-KetteringCancerCenter的NimishA等对原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）进行综述，文章发表在年7月的《SeminRadiatOncol》杂志上。

正文

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），局限于中枢神经系统（CNS），占所有CNS恶性肿瘤的1-3%，最近的研究显示总发病率为0.46/。中位诊断年龄60岁，大部分患者介于45-70岁，老年人群发病率更高；男性发病率略高，无种族间差异。过去30年间发病率上升。免疫正常人群发病率可能也有上升，但大部分的数据上升和HIV人群上升伴发。根据SEER数据库资料，-发病率是-的三倍。HIV、新的影像模式、器官移植对发病率升高均有影响。也有其他研究显示发病率稳定或下降，认为部分升高可能是由于AIDS。目前还不能明确这一上升是真的升高还是因为筛查更完善。

图-年每人PCNSL年发病率。发病峰值年龄75-84岁。

病因学和病理学

PCNSL影响2种不同的人群：免疫低下患者和免疫正常患者。前者包括HIV患者、器官移植、先天免疫缺陷患者。在这些患者中，PCNSL来源于EBV感染的淋巴细胞。在免疫抑制的患者中，这些细胞会不受限制的增殖，并在免疫豁免的CNS环境中形成肿瘤。在免疫正常人群，病因学不明。

PCNSL占NHL的5%以下，主要为B细胞淋巴瘤，最常见的组织类型为DLBCL。

临床特点和临床表现

患者通常表现为肿瘤发生部位所致的局部神经功能障碍。由于肿瘤常见发生部位为胼胝体（CC）和额叶深部，因此患者常出现认知功能障碍、行为异常、人格改变。其他症状包括颅内压升高，最常表现为脑积水和头疼。病变很少发生于皮质，因此很少表现为癫痫。一些患者会表现为急性发生的无力、失语、感觉障碍，可能会和脑缺血混淆。PCNSL的表现不具特异性，如果不行增强MRI很难发现原因。影像学表现通常为深部或脑室周围的占位，最常见的部位为大脑半球、基底节、CC。影像学上T1常为低信号，T2低到等信号，增强呈弥散性，并且由于边界模糊，这类肿瘤通常被描述为云雾状强化。疾病有时可呈多灶性或不均质，可能和转移瘤或星形细胞瘤混淆，需要病理学诊断证实。

眼睛受累的患者会出现视物模糊、飞蚊症。如果不通过裂隙灯检查的话，患者经常会被误诊为葡萄膜炎。软脑膜受累的患者通常无症状，也可出现出颅神经症状、背疼或肢体疼痛，或神经根病。躯干麻木、膀胱症状、非特异性疼痛时应考虑到播散可能。

图2增强MRI显示胼胝体后部PCNSL。5周期HD-MTX、长春新碱和丙卡巴肼治疗后CR。

预后因素

识别预后因素可以区分不同的风险分组，帮助制定治疗方案和预测生存。年龄和体力状态是明确的预后因素，血清LDH是全身NHL的侵袭性指标以及预后更差的标记物。对于PCNSL特异性的指标包括CSF蛋白的上升，与更差的生存强相关。肿瘤位置也很重要，肿瘤位于深部预后更差。根据这5个因素将患者分为3个风险组。1个以下危险因素的患者为低危组，2年OS80%，2-3个危险因素2年OS48%，4-5个危险因素2年OS15%。另一模型使用RTOG的前瞻研究结果，只是用年龄和KPS进行分组：组1(年龄＜50),组2(年龄≥50，KPS≥70),组3(年龄≥50，KPS＜70)。三组中位生存时间分别为8.5年、3.2年和1.1年。该分组方法相对简单，使用方便。

诊断评估

诊断性检查的目的是获得组织进行病理诊断以及评估疾病的范围。脑组织、脑脊液细胞学或玻璃体活检可以明确诊断。脑脊液的流式细胞技术可以帮助诊断。PCNSL诊断一经确定，需要完善检查。如果在诊断前未进行脑脊液分析，术后需要进行，以评估软脑膜是否受累。肿瘤标志物，如LDH、β-葡萄糖醛酸酶、β2微球蛋白也有价值。另外，脑脊液蛋白对预后有价值。眼科行裂隙灯检查，排除眼睛受累。治疗前需要基线头颅增强MRI。有脊髓或软脑膜症状的患者进行脊髓MRI检查，但不作为常规检查。

表1PCNSL病理诊断证实后的推荐流程

需要分段检查除外全身NHL。常规应进行胸、腹、盆腔CT及骨髓活检。必须进行HIV检查，诊断为HIV相关的PCNSL有不同的治疗和预后。完整的诊断流程要求全面的检查，对于体力状态不佳及神经功能缺失的患者完成检查是一个挑战。对这些患者我们要求住院进行分级检查，并包括24小时尿液收集，为可能的HD-MTX治疗做准备。

治疗

糖皮质激素的使用可以使肿瘤明显回缩。类固醇可以引起淋巴细胞凋亡，其机制是通过毒性作用而不是减轻脑水肿。患者可以出现临床改善，影像学上的异常增强可能完全消失。尽管有长期缓解的报道，但是大部分患者的应答是短期的，几乎所有患者在长期暴露后会出现治疗的抵抗。因此对怀疑但未确诊的PCNSL患者应避免使用激素。激素引发的缓解会影响活检结果，延迟确诊时间。但是当症状严重危及生命时，应使用激素缓解症状，预防脑疝形成。治疗应在尽可能小的剂量和尽可能短的时间下进行，以避免长期的不良反应。

除了对于可能即将引发脑疝的患者之外，减瘤手术是没有价值的。对于并没有强烈怀疑PCNSL的患者，进行开颅手术时，如果冰冻切片符合PCNSL，应停止进一步的手术切除，因为对生存没有任何影响。对于有症状的患者，肿瘤对激素、放疗及化疗固有的敏感性也不支持GTR。手术的最大价值在于使用立体定向穿刺活检获得足够的标本进行病理检查。

和系统性NHL一样，PCNSL对放疗敏感。以往根据神经影像检查考虑肿瘤为局灶性，因此进行局部放疗，但是尸检结果显示MRI明显低估了受累范围，PCNSL实际是一种弥漫浸润性肿瘤，接受局部放疗的患者有很大比例会出现野外复发。全脑放疗（WBRT）长期作为标准治疗，但是剂量存在争议。一些研究得出的理想剂量在40-50Gy。小于40Gy的患者生存预后差，大于50Gy的患者神经毒性大。瘤床局部补量没有价值。41名患者接受全脑40Gy+瘤床20Gy的放疗，中位生存时间12.2个月，同期的研究生存时间介于11-24个月。当前推荐全脑45Gy放疗。对于60岁以上的患者，RT可以延迟，以限制神经毒性反应，并对生存无影响。下一步需要研究对于老年患者和化疗达到CR的患者应该选用延迟放疗或是降低放疗剂量。

PCNSL对化疗敏感，放疗基础上增加化疗明显改善预后。以前使用全身NHL的化疗方案，可见影像学反应，但是使用环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松并不比单独使用放疗效果好，反应一般是短期的，并且最初的应答可能导致血脑屏障（BBB）重建，抑制药物进一步进入脑内。在药物中加入低剂量MTX和博来霉素后疗效也未见明显提升。MTX的价值最初得到重视是在晚期NHL及CNS受累患者中。使用高剂量MTX（1-8g/m2），MTX可以透过BBB并在脑内达到有效浓度，单药和联合用药应答和生存都较好。对于肾功能良好的患者给予适当的水化及尿液碱化，以及甲酰四氢叶酸解救，MTX是安全及可耐受的。

基于HD-MTX的联合化疗方案合并放疗以及治疗软脑膜疾病比单独放疗生存时间明显延长。这些联合治疗形成了PCNSL的治疗基础，中位OS可以达到25-60个月。MTX输液超过2-3小时以保证脑脊液渗透，每周给药或每两周给药。一般来说HD-MTX要多周期给药以达到CR，之后给予WBRT，剂量根据年龄及对化疗的反应确定。放疗后进行巩固化疗或持续化疗。比较各种治疗得疗效比较困难，影响因素较多，包括药物的种类、年龄、体力状态、鞘内给药、放疗剂量、挽救治疗方案。

表2PCNSL基于HD-MTX的治疗方案

DeAngelis等报道接受化疗的患者软脑膜复发比例下降，认为单纯放疗不足以控制累及蛛网膜下腔的肿瘤。该方案的作用是因为脑脊液中渗透入合适浓度的MTX和阿糖胞苷（ARA-C）还是因为CSF内给药还不清楚。HD-MTX和HD-ARA-C均可以引起药物透入CSF，但是CSF中药物浓度并不都是均匀的或是持续稳定的。CSF内给药可以使治疗浓度达到48小时。短时间给药CNS的通透性更好，并提高CSF恶性细胞的清除。回顾性研究认为CSF内给药对于HD-MTX方案无提升，但是没有前瞻性评估。我们每隔一周使用Ommaya囊脑室内直接给予12mgMTX，与全身给药相间隔。

临床试验显示MTX明确有效，但是SEER显示与社区的生存率并不吻合。这一矛盾可能是由于SEER包含更多的HIV相关PCNSL，而纳入临床的患者相对更年轻，体力状态更好；最后，患者并不是总能得到最佳的治疗。

当前的努力方向是使用最佳的化疗延迟放疗。一个进展是高剂量化疗药后使用自身干细胞解救，该方案在全身性NHL中证实有效。使用这些方案目的是化疗治愈，以避免放疗及神经毒性。Abrey等使用诱导方案MTX(3.5g/m2)和ARA-C(3g/m2)对28名患者治疗2天，预处理方案包括卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、马法兰(BEAM)，CR比例57%。

其他的尝试在于增加药物剂量或给药方式。动脉内MTX给药破坏BBB，疗效与静脉给药相当，长期神经毒性更低，但是急性毒性反应明显更多，而且需要全身麻醉进行。持续MTX给药：31名患者，MTX8g/m2，最多8周期，直至CR。之后每月3.5g/m2，该组患者中位OS超过2.5年，但中位无进展时间只有1年。

尽管应答率高，PCNSL复发率也高。对于推迟放疗的患者复发后应考虑RT，多种单药或多药方案也可以发挥作用。对于HD-MTX应答的患者，再次使用反应可能会下降，并增加神经毒性。HD化疗方案可以联合ASCR，16/22患者在干细胞移植后CR，42个月随访时14名患者存活，3年OS可以达到63.7%。替莫唑胺5/28方案应答率只有1/4，增加利妥昔单抗后应答率53%。

不良反应

对于PCNSL，治疗耐受性良好。RT可引起乏力以及水肿引起的神经功能恶化。IVMTX可以在治疗后数天引起脑病，表现为精神状态改变、昏睡、嗜睡。IOMTX可引起无菌性脑膜炎，尤其是同时接受放疗的患者更加严重。HD-ARA-C的维持治疗可以在一小部分患者中出现小脑综合征。MTX联合WBRT最重要的并发症是延迟的神经毒性，老年人尤其严重，治疗后几周到几个月就可出现症状。临床特点包括进展性执行功能障碍、行为改变、共济失调、尿失禁，MRI表现为明显的脑白质病。脑室腹腔分流术效果有限，一部分患者可获益。识别患者的症状和发现治疗对患者生活质量的影响是重要的，避免神经毒性仍是治疗的重要目标。

图3PCNSL治疗方案

Ref：SeminRadiatOncol.Jul;17(3):-9.

医院胶质瘤中心娄淼编译，王樑教授审校，转载请注明出处

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