结核还是肿瘤山重水复，一波三折疑难病例

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患者女性，23岁主诉：胸痛、发热9月，肢端增粗7月，关节肿痛2月

病史

年12月出现左侧胸痛、胸闷；伴午后低热，乏力、盗汗。医院：痰抗酸染色（-），ESR58mm/h；肺CT：左肺斑片状高密度+左胸腔积液；胸水常规：细胞数，淋巴为主；生化：渗出；TBAb及抗酸（-）；考虑「结核性胸膜炎」。

年3月10日就诊于A医院，左侧胸膜活检病理示纤维组织慢性炎，抗酸染色（-）。抗细菌+抗痨治疗无效。住院期间出现手足增粗及杵状指。出院后：脊柱持续左凹侧弯缓解疼痛，胸背部散在红色痤疮样皮疹。

年4月于B医院再行胸腔镜下胸膜活检术，见脏壁层胸膜表面广泛分布的不规则结节样增生。我院病理会诊：（胸膜）胸膜组织显慢性炎，其内见上皮样细胞肉芽肿结节，伴小灶可疑坏死，伴间皮增生及胸膜胶原纤维组织显著增生，考虑结核可能性大。

年5月就诊于C医院，纤维支气管镜细胞学未见瘤细胞；胸水（血性）病理：可疑肿瘤细胞。

年7月就诊于D医院，VATS左侧胸膜活检术，病理示：（胸膜）纤维及脂肪组织，炎细胞浸润，间质出血，局部间皮细胞增生，有异型；（肺结节）肺纤维组织增生，肺泡上皮增生。

年9月出现多关节肿痛（双腕、肘、肩、髋、膝、踝，双手MCP及PIP关节），双手足皮肤非可凹性肿胀及活动受限。伴皮肤增厚，毛发增多，仍背痛及间断发热，Tmax39.0℃。出现间断腹泻（3-4次/天）。9月20日起自行HRZE四联抗痨治疗至今。

年10月就诊于我院，双手及双足正斜位X线：双手足骨质改变，考虑为厚皮质骨病。胸部HRCT示脊柱侧弯，左侧少量胸水及胸膜增厚。疼痛明显，先后予乐松、依托考昔、双氯芬酸止痛治疗，效果欠佳。体重下降15kg。

既往无殊，年5月至今无月经来潮。

入院查体

T38℃，P次/分，R26次/分，BP/55mmHg，SpO2:99%

RA，BMI17.7kg/㎡

营养不良，体型消瘦，强迫体位，痛苦面容。左侧胸壁压痛明显，拒按。胸廓不对称，左侧胸廓塌陷。左侧呼吸活动度减低。叩诊左肺浊音。左肺呼吸音减低，可闻及胸膜摩擦音。心腹（-）。脊柱右突性侧弯。双腕、双膝、双踝关节肿胀，全身多关节压痛。双手双足可凹性水肿。可见杵状指（趾）。双侧膝关节凉髌征消失、浮髌征（+）。

入院检查

?血常规：PLT（-）×/L，HGB73-88g/L；RET%2.02%↑；

?生化：ALPU/L↑，余肝肾功、Ig3项及补体（-）；

?凝血：APTT37.3s、PT14.6s，即刻及孵育2h均可完全纠正；

?ESRmm/h，hsCRP.29mg/L，Fer66ng/ml；IL-.0↑；

?血TB-SPOTA+B；血培养*3（-）；痰、大便及骨髓病原学（-）；

?免疫指标：ANA、ANCA、抗ENA(4+7项）、ACL、抗β2GP1抗体、LA、Coombs试验（-）；

?内分泌方面：血总F33.03μg/dl↑，24UFC↑，余垂体轴（-）。

?胸部CT+肋骨重建：胸膜弥漫性增厚伴多发结节，肋骨骨膜反应明显，胸膜间皮瘤可能，脊柱侧弯。

?腹部增强CT+小肠重建：肝大、脾饱满，双侧髋关节积液，小肠未见异常。

?全身骨显像：四肢长骨及左侧肋骨放射性摄取增高，四肢长骨骨皮质增厚。

?胃镜、结肠镜未见异常。

?骨髓涂片+活检未见异常。

?Echo正常。

“

该患者的诊断是什么？

”

骨骼增厚、骨皮质增厚鉴别诊断：骨硬化症；进行性骨干发育不良；厚皮性骨关节病（PHO、SHO）

?本例患者筛查了原发HO的两个相关基因（HPDG及SLCO2A1），未见突变。

继发性厚皮性骨关节病：

?心脏疾病：青紫型先心病、主/腋动脉移植排异

?肺疾病：肺部肿瘤（80%）、鼻咽癌、支气管扩张、肺脓肿、肺气肿、间皮瘤、囊性纤维化

?胃肠疾病：克罗恩病、溃疡性结肠炎、息肉、胆道闭锁、胆汁性肝硬化、胆道肿瘤、食管癌

?Graves’病

?为明确诊断，必须进一步寻找感染/肿瘤的证据。

?入院继续予HRZE四联抗结核治疗，仍有间断高热及全身多处疼痛不适。后调整为利福喷丁+克拉霉素（11-2起）+拜复乐（11-2起）+阿米卡星（11-5起）。

?11-4加用安康信（依托考昔片）60mgqd治疗。

?11-5起体温高峰下降Tmax37.5-38.0℃，但疼痛无缓解，双足肿胀一过性好转。

?11-9复查ESRmm/h，hsCRP.42mg/L。

?外院病理会诊：

?病理科会诊：慢性炎症，未见肉芽肿结节。

?细菌室发现：涂片中可疑革兰氏染色（+）和PAS染色（+）杆菌。

?结合本病例特点进行文献检索，发现一例Whipple病病例。

Whipple病：

?养障菌感染所致，可出现肉芽肿性病变，正规抗痨治疗无效；

?可累及全身各个系统，出现骨关节病变、腹泻、贫血、体重下降等；

?Whipple病合并肥大性骨关节病，检索文献曾有相关报道，但极为罕见；

?养障菌是一种革兰氏阳性的胞内杆菌，与分支杆菌亲缘很近，通过干扰脂质代谢来致病；

?PCR测序，PAS染色阳性，WS银染阳性；

?大环内酯类药物、磺胺等脂溶性抗生素治疗。

?本患者十二指肠粘膜PAS染色、关节液PCR（-）。

多次会诊及内科大查房

?内分泌科：完善PHO相关基因评估（HPDG及SLCO2A1回报未见突变）；需进一步查找相应病变原因。

?胸外科：再次行VATS、困难及风险较大。

?皮肤科：胸背部散在红色痤疮样皮疹为毛囊炎。

?消化科：评估胃肠道，暂无器质性病变证据。

?呼吸科：既往病理及VATS表现考虑TB/NTM可能，不除外耐药。

“

遇到诊治困境——患者已多次活检；疼痛、发热症状难以控制。

下一步如何处理？抗痨？覆盖少见感染？其他？能否加用激素？

”

嘉宾点评及讨论

曾学军：外院已行4次活检，细菌室找到whipple病可能，请大家讨论治疗方案。

医院心内科教授：我有一个疑问：目前本患者诊断尚不清楚，如何治疗？患者年5月之后没有月经来潮，之前是否有流产史？垂体功能是否应检查？卵巢的功能是否应检查？少见细菌感染可能是一个因素，但是应该不是主要的问题。

张昀：入院后对于患者的垂体等进行了排查，没有明显异常。患者消耗症状重，目前体重仅三十余公斤，贫血突出，闭经应该是营养因素造成的。

曾学军：本患者考虑抗感染，主要是因为感染是可治性因素。如果认为本患者不是感染，是否可以使用激素？

刘晓清：这是全场第三个涉及结核的病例。结核本身是超级细菌，复杂的病例鉴别诊断很难排除。本患者年轻女性，表现为渗出性胸膜炎，应该考虑结核。T.SPOT.TB结果高，这是结核免疫的检查，是使用结核抗原刺激体内单核细胞释放γ干扰素，目前只能说明患者体内感染过结核。因为本患者正规四联抗痨时间很长，而效果不佳。患者血小板-，继发性因素最常见的是结核，另外肿瘤也是一个原因。我的想法是彻底排查肿瘤，在没找到肿瘤证据的情况下继续抗痨治疗。

范洪伟：我认为不是结核，主要有以下三个原因：其一，胸膜活检没有证据；其二，抗痨无效；第三，胸膜增厚，但并非结核性胸膜炎的表现。关于whipple，如果患者没有相关临床表现，只是检查出来的病原，没有意义。主要还是应该筛查肿瘤。

曾学军：目前大家觉得不是感染，而是肿瘤、免疫可能，本患者能否用激素？

第四军医大学呼吸科医生：总的来看，本病例像是原发性肺癌的副肿瘤综合征。如果最开始从肺上已经找到病灶，应该在病灶上活检，而本患者一直在胸膜活检，未行肺活检。个人认为长期抗结核无效，继续抗结核可能产生较大副作用。关于whipple病，我认为大环内酯类和磺胺可以用。目前就是经验性治疗，为患者争取时间。如果治疗无效，应继续取活检。

沈悌：患者血小板高，这值得考虑。原发性血小板高属于血液病，继发性血小板高首先应该考虑缺铁性贫血，这种情况下血小板可能到-，；第二考虑慢性感染，也包括结核。我认为本病例不像肿瘤或转移瘤。结核发生骨病较少。关于whipple病，若无其他诊断，患者症状较重，可以先经验治疗，副作用较小。

朱元珏：我见过肺癌诱发的厚皮病，但是胸痛不会很明显。间皮瘤会导致严重的胸痛。结核性胸膜炎胸痛也不会很重。肺癌不会导致炎症指标如此高。

陈丽萌：原发病目前不清，一波三折。从原发病到骨膜增生，可能其中有一些免疫反应，激素可以用，抑制免疫炎症反应。

沈敏：我赞成使用激素。患者发热、关节痛严重，需要抑制免疫反应。

?鉴于患者全身严重状态极重，消耗症状明显，重度贫血、明显低白蛋白血症，遂加用了40mg甲强龙抗炎治疗。患者体温、炎症指标有所下降。

?两周后激素减量，体温再次升高，胸背痛加重，复查炎症指标再次升高。复查胸部CT：胸膜较前有所增厚。

?与患者及家属充分沟通，在介入科协助下再行胸膜活检，最终获得了病理诊断。

?病理：可见条索状增生异型细胞，免疫组化示AE1/AE3(部分+），CD31、F8-R及Vimentin（+），D2-40（+），CD34（—），CK5/6（-），Calretinin（-），Desmin（-），Ki-67（index10%)，S-(-)，SMA、TTF-1、CD56（NK-1）(-),CgA（-），GATA3（-），MC（-），P63（-），PAX-8（-），Syn（-），WT-1（-），EMA（-）。诊断为胸膜上皮样血管内皮瘤。

上皮样血管内皮瘤：

?为罕见病，Dail和Liebow于年首次报道。可发生于任何器官，肝和肺为最常见受累器官，累及胸膜者极为罕见。临床表现不特异，易漏诊或误诊。

?累及胸膜者：间质纤维组织增生伴胶原化钙化，以致胸膜肥厚，纤维板性粘连，胸腔消失。

?病理：肿瘤以血管为中心，呈短索状或巢状分布，间质可见各种纤维细胞增生，亦可见肉芽组织增生。

?免疫组化：多种血管内皮源性抗原阳性（CD31、CD34、F8-R、Vimentin)。

?为惰性肿瘤，但复发和转移，预后较差。无标准治疗方案。胸膜局部受累者考虑手术切除，广泛转移者，考虑化疗，效果不确切。文献报道生存期最长为2年。

最终诊断：胸膜上皮样血管内皮瘤。

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