协和神外IDH野生型胶母细胞瘤发现超

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协和神经肿瘤周刊

第21期

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，年8月，Cancers杂志（IF=6.）发表了来自意大利维罗纳大学ValeriaBarresi教授团队的一篇临床研究。题为Ultra-MutationinIDHWild-TypeGlioblastomasofPatientsYoungerthan55YearsisAssociatedwithDefectiveMismatchRepair,MicrosatelliteInstability,andGiantCellEnrichment

这一试验共纳入名年龄在18-55岁之间的IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）患者，进行基因及组织学检测，从而分离出具有超突变的肿瘤亚型。

该亚型患者的总生存期及预后显著优于其他IDH野生型的GBM患者，且免疫疗法可能对该超突变亚型的患者产生更有效的作用。

年世界卫生组织（WHO）分类将GBM细分为异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变体和IDH野生型（IDH-wt）。与IDH突变型的GBM患者相比，IDH野生型GBM患者的总生存率和无进展生存率（原文：recurrence-freesurvival）显著较低。

这两种类型的GBM具有不同的年龄分布及发病机制：IDH突变型GBM在年轻患者中更常见（55岁，中位数：45岁）并且被认为是继发性的，即源自低级别星形细胞瘤。而IDH野生型GBM则主要见于老年人（55岁，中位数：62岁）并且被认为是原发性的。

由于IDH野生型GBM发病率在18至55岁之间最低，因此之前大多数研究都集中在儿童或55岁以上的患者中。而其突变谱尚未在18至54岁的成年人中得到过特异性研究。

本研究旨在明确患者年龄在18-54岁、IDH为野生型的GBM肿瘤的突变情况。研究纳入了16位年龄小于55岁、患有IDH野生型GBM的患者，通过对其肿瘤进行拷贝数变异、肿瘤突变负荷（TML）、肿瘤突变谱等检测，分离出一个超突变亚组，该亚组具有较好的预后。对其中两个超突变的病例研究发现，该亚组的特征在于存在至少25％的巨细胞、DNA错配修复系统突变（MMRd）、以及微卫星不稳定性（MSI）。由于高肿瘤突变负荷往往与对免疫检查点抑制剂的较好反应相关，因此超突变IDH野生型GBM亚型的鉴定可能更有利于免疫疗法的有效实施。

研究方法及结果：

本研究纳入了例在年至年间意大利AziendaOspedalieraUniversitaria神经外科进行过手术切除、且年龄在18-54岁之间的GBM患者，其中有16例（14.8%）为IDH野生型。对于这16例患者，通过使用免疫组化检测DNA错配修复蛋白（MMR，共四种蛋白：MS2,MLH1,MSH2,MSH6），使用二代测序检测突变负荷（TML，使用含有个基因的TML检测模块）、基因及拷贝数变异，荧光多重PCR检测微卫星不稳定性（MSI，共5个位点：BAT25,BAT26,NR21,NR22,NR24），并在组织学上观测巨细胞的出现情况。

在这16名IDH野生型的患者中，有8名检测出超突变（hyper-mutational,TML9个突变/Mb）、2名检测出超高突变（ultra-mutational,TML个突变/Mb）。其中1名超突变患者具有微卫星不稳定性（MSI），体细胞MSH6突变和生殖系POLE突变。另一名超突变患者则具有MSI及2个MSH2突变。这两个超突变肿瘤中均具有至少25％的巨细胞。

图1.16位IDH野生型患者的基因组突变谱。本图显示了二代测序中检测到变异的36个基因座，各图形代表的含义在图例中给出解释。

16位患者的总生存期为3至79个月（中位数：19个月;平均25个月），其中8名TML9个突变/Mb的患者的总生存期显着长于非超突变的GBM患者（p=0.04）。其中TML个突变/Mb的患者具有更好的预后（p=0.）

在肿瘤相关的单因素生存分析中，本研究检测了TP53突变、PTEN突变、EGFR扩增、CDKN2A纯合缺失、MMR基因MSH2和MSH6突变、TML9个突变/Mb等因素与生存时间的相关性——与患者存活相关的唯一显著的因素是TML9个突变/Mb。

图2.肿瘤突变负荷相关生存曲线。总体生存率（OS）显示TML9个突变/Mb的患者生存时间显著更长

结论：

本研究对小于55岁成人GBM的研究结果可归纳如下：

1.IDH野生型GBM占所有GBM的14.8％（16/）

2.IDH野生型肿瘤中每MB碱基检测到5.66-.79个突变（即肿瘤突变负荷TML），其中8例（50％）为超突变（TML9个突变/MB），2例超高突变（TML个突变/Mb）

3.此2例超高突变GBM具有MMR基因的失活突变、微卫星不稳定性、以及巨细胞富集。

4.其中1例超突变患者还具有先前并未描述为致病性的生殖系POLE突变

5.超突变的GBM患者具有更长的预期寿命。

讨论：

根据Campbell团队年在Cell上发表的针对大量肿瘤突变负荷的研究，本文将TML9个突变/Mb的肿瘤划分为超突变，将TML个突变/Mb的肿瘤划分为超高突变。与此同时也有研究者采用TML20个突变/1.4Mb作为高突变的划分标准（如TiffanyR.Hodges团队），或者根据TML20个突变/Mb进行划分（如JohnsonA团队）。因此在分析研究结果时应