黄慧强GMCSF肿瘤免疫治疗的新搭档

9月22日，年CSCO特宝生物卫星会在厦门国际会议中心1E会议室隆重召开！医院梁军教授担任大会主席，会议主题为“肿瘤免疫治疗的助燃剂”。黄慧强教授分享的报告题目为《GM-CSF肿瘤免疫治疗新搭档》。主题阐述

医院黄慧强教授

近年来，肿瘤免疫治疗发展火热，年Science、年Nature、年Science、年CA纷纷报道免疫治疗领域新进展。GM-CSF是一种重要的“免疫治疗佐剂”，可促进造血祖细胞的增殖和分化，诱导粒细胞和单核/巨噬细胞成熟并向外周血释放，并增强其活性；对DC细胞、内皮细胞、角质细胞、成纤维细胞等多种细胞均有促进作用。GM-CSF可从髓样干细胞水平开始刺激造血，升白更持久、稳定，并同时促进血小板和单核/巨噬细胞生成，发挥抗肿瘤、抗感染效果。

联合单抗

在一项R-CHOP联合GM-CSF治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的研究中，采取标准R-CHOP方案治疗，在第3~10天联合应用GM-CSFμg/（m2·d），共6~8个周期，5年的PFS为68%，OS为70%。对比采用标准R-CHOP方案的GELA试验结果，生存情况明显改善。

JCO刊载的一项关于GM-R方案提高复发滤泡淋巴瘤治疗效果的研究显示，采用GM-R方案：第1天至第8天应用GM-CSF5ug/（kg·d），在第5天应用RTXmg/m2，21天一个周期，共4个周期。治疗复发滤泡淋巴瘤的ORR达70%以上，CRR达39%，优于既往利妥昔单抗单药治疗的CRR6%，其机制可能在于GM-CSF可通过刺激M2型巨噬细胞增殖及其表面Fc受体表达，增强利妥昔单抗的ADCC作用。对于ASCT失败的NHL患者，GM-R-CHOP方案也显示出了良好的效果，在意大利的一项单臂研究中，中位随访时间31月(3~51月)，NHL患者4年OS48%，其中弥漫大B淋巴瘤患者4年OS58%，结果比既往研究更好，可有效治愈部分ASCT失败的DLCL患者(约43%)。发表于Oncoimmunology和JAMA的两项关于伊匹单抗联合GM-CSF治疗黑色素瘤的研究均显示，伊匹单抗+GM-CSF相较于单用伊匹单抗，可显著改善OS。神经母细胞瘤抗GD2单抗(Dinutuximab)是美国FDA批准对高风险神经母细胞瘤第一个治疗性抗GD2单克隆抗体。GM-CSF与抗GD2单抗联合已写入其产品说明书。

联合化疗

一项GM-CSF联合Flu及CTX治疗复发CLL/惰淋的随机对照研究显示，27例可评估病例中，26%CR（GM-CSF组6例，对照组1例），52%PR（GM-CSF组9例，对照组5例），GM-CSF组患者CR和PR率更高。

治疗转移性肠癌方面，GOLF联合GM-CSF、IL-2（GOLFIG）方案组较FOLFOX组治疗缓解率（66.1%vs.37.0%；P=0.）、疾病控制率(89.8%vs.64.8%；P=0.)及中位PFS(9.2月vs.5.7月；P=0.)均有显著提升。

联合放疗

远隔效应指放射治疗中只照射了一个病灶，但不仅照射的病灶得到控制，未照射病灶出现缩小。年9月柳叶刀肿瘤学杂志报道，局部放疗联合GM-CSF可引发转移性实体瘤远隔效应，改善患者生存。该研究共纳入41例SD或PD且有三处以上不同位置的转移灶的实体瘤患者，给予一处病灶放疗(放疗35Gy/10次，2周)联合GM-CSF治疗(放疗第二周开始每日皮下注射μg/m2连续14天)，第二处转移灶重复上述治疗。

全部41例患者中11例(26.8%)出现远隔效应(4例非小细胞肺癌、5例乳腺癌、2例胸腺癌)，中位随访5.62年，发生远隔效应者对比未发生者，总生存期显著延长1年(20.98个月vs8.33个月)。

一项单病历分析发现，低分化胸腺癌患者放疗后第二周使用GM-CSF，治疗三个月后转移灶肿瘤体积明显缩小。随访1年瘤体基本消失，且3年内患者疾病稳定。

在动物试验中，GM-CSF与放疗联合可提高小鼠总生存率，联合治疗组80%的小鼠生存期大于75天，同时肿瘤体积治疗前后较其他治疗组明显缩小。

围手术期

发表于JCO的一项研究显示，Ⅲ、Ⅳ期恶性黑色素瘤患者于手术或放疗结束60天内开始使用GM-CSF，可显著提高恶性黑色素瘤患者生存率，延长生存时间，与历史对照组有显著性差异(P0.)。

结直肠癌领域，围手术期应用GM-CSF辅助治疗可明显提高结直肠癌患者的无病生存率和总生存率。其原因可能在于GM-CSF促进肝巨噬细胞增殖，激活机体的免疫应答，从而降低肝转移率。

疫苗佐剂

发表于JAMAOncology的一项关于多西紫杉醇单用或联合治疗性瘤苗治疗转移性乳腺癌患者的随机临床试验中显示，联合组PR显著提高(16%vs.13%)，中位PFS显著延长(7.9月vs.3.9月)。其中，联合组疫苗辅助GM-CSF治疗的患者PR为24%，未使用GM-CSF治疗的PR仅为4%。

总结

GM-CSF作为人体免疫能力的“基石”，能刺激DC/M1型巨噬细胞成熟及增强其活性，实现细胞免疫和体液免疫的特异性免疫激活，有望成为肿瘤免疫治疗的新搭档。联合单抗，GM-R方案可进一步提高淋巴瘤治疗疗效；联合化疗，可显著改善淋巴瘤及肠癌治疗缓解率；联合放疗，可增强远隔效应改善生存；围手术期，应用GM-CSF可降低结直肠癌肝转移率；作为疫苗佐剂，可提高治疗性瘤苗的有效率。大量新的研究显示，想要在肿瘤治疗领域取得新的进展，并不一定要不断研究新的治疗方式，将现有药物用正确的方式联合使用，将会为肿瘤治疗带来更大的潜力。随着免疫机制的逐渐明确，GM-CSF有望成为肿瘤免疫治疗新搭档。

讲者简介主任医师，教授，医院大内科副主任，兼任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委，CACA淋巴瘤青年委员会主委，广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委，广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委，中山大学血液研究所副所长，中国抗淋巴瘤联盟秘书长。专家点评

梁军教授在总结中指出，免疫治疗是近年来







































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