方兴未艾,前景广阔胡海燕主任回顾软组织

精准医学时代背景下，肿瘤靶向治疗、免疫治疗的发展日新月异，靶向治疗更是已经成为肿瘤治疗不可或缺的组成部分。年，中国临床肿瘤学会（CSCO）与正大天晴药业集团联合发起“CSCO-CTTQ生命之光”血管靶向高峰论坛系列巡讲，力求通过传递学术前沿信息，展示与交流最新研究数据和临床实践经验，最终促进国内抗血管生成治疗水平的提高。

其中，医院肿瘤内科的胡海燕主任分享了“浅谈软组织肉瘤综合治疗”这一话题。现回顾整理演讲精粹内容如下，以飨读者。

胡海燕主任：软组织肉瘤综合治疗

（注：专家讲课内容以年6月背景为准）

软组织肉瘤治疗现状：以化疗为主

与肺癌、胃癌、肝癌相比，软组织肉瘤的发病率比较低，在成人恶性肿瘤中不到1%。然而，由于人体软组织细胞多样，所以病理类型也多样，可分为19个组织类型和50个以上的不同亚型。病理类型的多样化和复杂程度决定了治疗的复杂性，而低发病率、复杂治疗导致软组织肉瘤治疗方案和临床实践的不完善。

软组织肉瘤治疗现状而言，目前为止仍然是以化疗为基准的治疗。一线化疗以蒽环类药物和异环磷酰胺为主，二线化疗则尚无公认的药物及方案，多以组织学类型为基础进行选择。靶向药物方面也是经年不变，美国NCCN指南多年来没有新药推荐，仅年培唑帕尼获批上市，以及后续的拉罗替尼。可喜的是，我国自主研发的安罗替尼等血管靶向药物在临床试验中展现了优于培唑帕尼的治疗效果，应用前景令人充满信心。

软组织肉瘤靶向治疗：可圈可点，曙光初现

近年来，随着靶向药物的不断研发，逐渐有多种药物在软组织肉瘤中显示出治疗效果，为患者带来更多的临床获益（图1）。其中，索拉非尼作为第一个多靶点的多激酶抑制剂，在血管肉瘤取得了一定的疗效；伊马替尼对于硬纤维瘤病是一个比较好的推荐，最长可达到两年的疾病稳定（SD）状态；奥拉单抗凭借II期临床研究JGDG中的良好表现在美国作为孤儿药获批上市，遗憾的是III期研究滑铁卢失败；舒尼替尼和克唑替尼同样可圈可点；目前比较热门的是CDK4/6抑制剂哌柏西利，其在脂肪肉瘤中显示出较好的疗效。

图1软组织肉瘤治疗潜在的靶点及其相关药物

下面跟大家简要介绍一下国际上比较知名的靶向药物临床试验。

培唑帕尼是最早获得FDA批准用于除脂肪肉瘤、胃肠道间质瘤外的晚期软组织肉瘤化疗失败后的一种TKI类药物。PALETTE研究显示，培唑帕尼组的中位无进展生存期（PFS）为4.6个月，对照组为1.6个月（P＜0.）；培唑帕尼组中位总生存期（OS）为12.5个月，对照组为10.7个月（P=0.25）。

瑞戈非尼对除脂肪肉瘤外的晚期软组织肉瘤二线治疗取得了一定的治疗效果，在血管肉瘤中的获益率高于索拉非尼，被纳入年NCCN软组织肉瘤诊疗指南推荐；有研究证实，克唑替尼对具有ALK易位的炎性肌纤维母细胞瘤具有抗肿瘤活性；CDK4/6抑制剂玻玛西利在晚期未分化脂肪肉瘤（DDLS）治疗中得到较好的结果，12周PFS率可达74%，优于培唑帕尼和瑞戈非尼；此外，MDM2抑制剂在脂肪肉瘤也开展了相关临床试验。

值得一提的是，近年来新发现原肌球蛋白受体激酶（TRK）基因融合阳性至少与1%的各类实体肿瘤发病相关，针对TRK抑制剂拉罗替尼的篮子试验研究结果显示，肉瘤亚组12个月治疗持续响应率高达93%，这是非常可喜的结果。

此外值得一提的还有组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂Tazemetostat，上海药物研究所针对肿瘤表观遗传异常的精准治疗策略研究成果年9月首次在国际权威期刊《细胞》发表，文章揭示了EZH2抑制剂实体瘤疗效响应的核心机制。Tazemetostat在INI1阴性恶性横纹肌肉瘤模型中证实了其对肿瘤的抑制作用，未来或将成为全新的靶向治疗选择。

安罗替尼为软组织肉瘤治疗带来抗击新武器

安罗替尼是我国原研1.1类抗肿瘤靶向药物，是一种新型多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。年，一项安罗替尼对比安慰剂治疗经蒽环类药物治疗后进展的复发/转移软组织肉瘤患者的多中心、随机、双盲ⅡB期临床研究ALTER再次取得阳性结果，并入选当年ASCO口头报告（摘要号）。

ALTER结果显示，安罗替尼较安慰剂显著延长软组织肉瘤患者的中位PFS（6.27个月对1.47个月，P＜0.0），并降低疾病进展风险达67%，显著改善患者的客观缓解率（ORR）和DCR。研究提示，安罗替尼对多种软组织肉瘤亚型均有疗效，尤其是对腺泡状软组织肉瘤、平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤（图2）。胡海燕主任强调，“在以周为研究终点单位的瘤种中，安罗替尼非常有幸得到了一个这么好的结果，可以说是国人的骄傲。”

图2：亚组分析显示安罗替尼显著延长多种亚型的PFS

年4月，CSCO发布了第一版《软组织肉瘤诊疗指南》（），安罗替尼在晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗获得Ⅲ级推荐（2B类证据），在腺泡状软组织肉瘤一线治疗则获得Ⅱ级推荐（2B类证据），其治疗价值得到充分肯定。

（编者注：年6月，安罗替尼正式获得国家药品监督管理局批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗，成为软组织肉瘤领域在国内获批的第一个靶向药物。）

值得一提的是，安罗替尼治疗复发、远处转移骨原发恶性肿瘤的开放、多中心、单臂临床研究正医院姚阳教授牵头开展中，目前入组的最多的是骨肉瘤，截止年5月，已达到首次疗效评价的患者39例，评价第2周期的ORR为12.85%，DCR为76.92%，治疗效果有望超过索拉非尼。

近年来，靶向药物治疗软组织肉瘤取得了可喜的进展，尤其是针对特殊病理亚型的靶向药物。以安罗替尼为例，对多种亚型都有治疗效果，其中腺泡状软组织肉瘤、平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤治疗效果尤为显著，此外还有延长脂肪肉瘤PFS的趋势。

欣喜见证其适应证正式获批，成为我国软组织肉瘤血管靶向药物发展里程碑式的一个药物。目前还有很多临床试验正在如火如荼地开展，我们期待结果早日公布，为临床治疗提供更多选择，为广大患者带来更多获益！

编辑整理

中国医学论坛报社晨曦

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