张星教授如何破解软组织肉瘤的治疗困局

2019-7-11 来源:本站原创 浏览次数:

中山大学肿瘤防治中心

张星教授

主任医师、博士生导师生物治疗中心副主任

黑色素瘤与肉瘤内科病区副主任

专长:骨与软组织肉瘤、肾癌、黑色素瘤的内科治疗,实体瘤的免疫治疗和分子靶向药物治疗。

我国软组织肉瘤(STS)治疗是风生水起还是挑战重重?

张星教授:STS是一类来源于间叶组织异质性很高的实体瘤,发病率约为4~5/10万。STS的病理亚型有50多种,各种亚型的临床病理特征、化疗敏感性和预后也不尽相同。较常见的依次是恶性纤维组织细胞瘤(多形性未分化肉瘤)、胃肠道间质瘤(GIST)、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤和恶性外周神经鞘膜瘤等。肢体的STS转移部位大多在肺部,而腹腔内的STS一般转移到肝脏和腹膜,不同解剖学部位的STS治疗和预后也不同。因此,STS的治疗具有复杂性和挑战性,指南建议多数STS患者最好经过多学科会诊。

手术是STS目前最主要的治疗手段,对于不能手术或晚期患者则应考虑内科治疗,主要为化疗和分子靶向药物治疗。多柔比星(阿霉素,ADM)和异环磷酰胺(IFO)是化疗的两大基石。除了特定的STS外,含ADM的化疗方案是大多数STS最主要的一线治疗方案。与单药阿霉素相比,ADM+IFO两药联合以及其他含阿霉素的联合化疗虽然不能显示出总生存优势,但可以提高客观缓解率(ORR)和延长无进展生存期(PFS)。因此,对于年龄小于60岁、PS评分好、期望迅速缓解症状、尽快缩小肿瘤以争取手术机会的患者,可以推荐含ADM的联合治疗方案。但须注意联合治疗的药物不良反应并及时处理。

目前,一线治疗失败的患者无标准二线治疗方案。可以选择吉西他滨+多西他赛、培唑帕尼等或加入临床试验。

抗肿瘤靶向药物异军突起,为STS的治疗带来了新的希望。

张星教授:抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段,已成功应用于多种类型肿瘤的治疗当中。传统细胞毒类化疗药物主要通过抑制细胞增殖产生抗肿瘤作用,毒副作用大,降低了患者的生活质量。靶向药物既具有较高的临床获益率,副作用也较化疗轻,耐受性好。目前已有多种药物应用于STS的治疗,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也推荐部分药物用于STS的治疗。

主要药物有:特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂培唑帕尼、抗血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α抗体Lartruvo、伊马替尼、贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼、甲磺酸艾瑞布林,曲贝替定、克唑替尼、mTOR抑制剂和CDK4抑制剂可用于特定亚型肉瘤的治疗。安罗替尼、阿帕替尼治疗软组织肉瘤也取得了一定的效果。一些相关药物的临床试验也正在进行中。但目前培唑帕尼是FDA批准唯一较为广谱的治疗软组织肉瘤的口服小分子靶向药物。

PALETTE研究奠定了培唑帕尼用于晚期STS的治疗地位。

张星教授:培唑帕尼能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR-1、2和3)、PDGFR-α和β、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1和3)、干细胞因子受体(c-Kit)、白细胞介素2受体诱导的T细胞激酶(ITk)、白细胞特异蛋白酪氨酸激酶(Lck)和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶(c-fms)。其中,培唑帕尼主要通过抑制VEGFR-2而发挥作用,VEGFR-2是关键性血管生成信号,在肿瘤的血管生成和发生发展中具有重要作用。

培唑帕尼的安全性和有效性主要是在PALETTE的III期临床试验中被证明的。基于这项研究,FDA批准了培唑帕尼用于晚期或不能手术的除脂肪肉瘤外的STS的二线治疗。该试验入组了例之前接受过治疗的进展期STS患者。其中,99%入组的患者接受过蒽环类化疗,56%的患者接受过二线治疗,此外还纳入了以往接受过四线化疗的患者。患者以2︰1的比例被随机分配到培唑帕尼组和安慰剂对照组。结果显示:与安慰剂相比,标准化疗失败的患者在使用培唑帕尼后PFS显著改善(4.6vs1.6个月;P0.),达到了预期研究目标。虽然部分缓解率(PR)较低(6%vs0),但肿瘤稳定的患者较多(67%vs38%)。研究发现,PS0~1分、肿瘤级别低、基线HB正常是较好的预后因素,TP53突变型可能是较好的预后因素,但须后续研究进一步证实。

培唑帕尼最常见的不良反应是疲劳、腹泻、恶心、体重减轻、高血压、转氨酶升高、食欲不振和肤色毛发改变。罕见的不良反应有血栓、气胸、左室射血分数降低。此外,培唑帕尼和阿霉素对比的一线治疗Ⅱ期临床研究正在进行中,培唑帕尼和mTOR抑制剂联合、和组蛋白去乙酰化酶抑制剂联用的临床试验也正在进行中,期待后续可以获得良好疗效。

培唑帕尼是第一个用于肉瘤的广谱抗血管生成药物,对STS的治疗具有重要的临床意义。以往基础研究提示,VEGF和PDGF在STS患者的组织表达与STS的病理级别和预后密切相关。PALETTE研究证明了抗血管生成治疗对STS患者的有效性,实现了理论与临床实践的统一,为该类疾病的治疗带来了新希望。

真实世界中培唑帕尼对部分中国STS患者有效且安全性良好。

张星教授:据我们中心的临床经验,培唑帕尼对部分中国STS患者是有效的,疗效和国外的研究相当。有部分患者应用培唑帕尼治疗后,肿瘤出现缩小或稳定。还有些化疗无效的患者,服用培唑帕尼后肿瘤得到了控制,为患者争取到了一定的时间。且培唑帕尼为口服药物,患者服用方便。

据临床观察,与化疗相比培唑帕尼很少出现严重的骨髓抑制,不良反应可控,安全性好,患者生活质量高。但仍需注意每天监测血压,观察到血压升高时,需要服用降压药,必要时减量或停用;应每3周复查肝功能并注意血清转氨酶水平;注意出血事件,在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者避免应用培唑帕尼治疗。患者如需要手术,建议中断培唑帕尼治疗,应和手术时间间隔一周。 

靶向、免疫及更多联合治疗可能为STS治疗提供破局策略

张星教授:目前,针对STS的治疗虽然有分子靶向药物和免疫治疗方面的相关进展,但这一领域的治疗对于肿瘤内科医生依然具有极大的挑战。

分子靶向和免疫治疗新药的研发将是未来的发展方向之一。目前有关于IGF-1R抑制剂用于Ewing’s肉瘤、Notch抑制剂治疗韧带样瘤、MDM2抑制剂用于脂肪肉瘤以及靶向EZH2、NTRK融合基因、BRAF和免疫检查点的临床试验正在进行中。我们中心正在开展MDM2抑制剂的Ⅰ期临床试验,已准备开始入组受试者。

免疫治疗方面,SARC是第一个关于Pembro(PD-1抗体)单药治疗STS的多中心II期临床研究。研究表明,其对于多形性未分化肉瘤和脂肪肉瘤患者具有较好的临床疗效,目前计划扩大这两种亚型患者队列。

除抗PD-1单抗、抗PD-L1单抗外,还有针对T细胞免疫抑制分子TIM-3、LAG3和BTLA的抑制剂以及关于共刺激分子4-1BB、CD40、OX40激动剂的临床前研究和临床研究正在进行中,是未来的重要发展方向。

此外,以NY-ESO-1为靶点的TCR-T免疫细胞治疗肉瘤的临床试验也取得了较好的效果。我们中心准备开展TCR-T免疫细胞临床试验,即NY-ESO-1抗原特异性高亲和T细胞受体(TCR)转导的自体T细胞治疗骨与软组织肉瘤开放式单中心I期临床试验,很快会开始招募受试者。另外,免疫治疗在辅助治疗的潜力也较大,其中Pembro单抗用于辅助治疗的临床试验正准备招募受试者。

未来,针对STS治疗更倾向于联合。化疗和免疫治疗联用:如Pembro单抗和阿霉素联用的临床试验正在招募中;Pembro单抗联合环磷酰胺(CTX)的节拍化疗临床试验也正在进行中。分子靶向药物和免疫治疗联用:如Pembro联合阿西替尼的临床试验正在招募受试者。针对不同靶点的免疫治疗和免疫治疗联用:抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗联用的临床试验也正在进行中。

为了更好地治疗STS,在药物疗效预测和耐药的分子标志物上还需更多的研究。随着不同STS乃至不同亚型特异性的分子标志物的发现,针对不同肉瘤或不同亚型肉瘤给予不同方案的个体化治疗,也将是未来肿瘤治疗的发展趋势。

小结

在个体化治疗时代,治疗选择成为一门独特的艺术。患者的临床需求不再局限于治疗效果,对耐受性、安全性,甚至生活质量的







































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