继发性高血压张德莲原发性醛固酮增多症

　　原发性醛固酮增多症（简称原醛症，PA）的本质是肾上腺皮质自主性醛固酮分泌增多、肾脏分泌肾素受抑制的一种临床综合征。近年报道PA患病率为5％～15％，在顽固性高血压人群中高达20％；而原醛症引起的心、脑、肾等靶器官损害比原发性高血压更为严重。相对应的，PA是一种具有潜在可治愈性、最常见的内分泌性高血压，规范PA的筛查、诊断流程，将极大提高PA的检出率，减少漏诊、误诊导致的机体损害。PA的筛查、诊断有赖于醛固酮、肾素的测定，临床上对高血压合并血醛固酮增高、肾素降低均应考虑原醛症的可能。但同所有内分泌疾病一样，醛固酮、肾素测定结果受到多种因素的影响，因而需要对筛查阳性的患者完善确诊试验，同时需要进一步检查确定原醛症的类型，决定治疗策略及其预后。

　　目前，对原醛症的筛查诊断流程已形成共识，即先对可疑人群（高发人群）进行初步筛查，再对高度怀疑患者完成确诊试验，并据病情对确诊患者进一步分型定位三部分，临床实践中应掌握要点，注意规范操作。

一、筛查诊断

　　以往对于PA的筛选主要基于低血钾及肾上腺占位等典型临床表现，但近年的研究发现原醛症患者中低血钾仅占9％～37％，且部分原醛症患者无典型肾上腺病变[1-3]。针对PA的特点，考虑高血浆醛固酮、低血浆肾素活性为原醛诊断的强有力证据，然而随着研究的深入，发现原醛症患者血浆醛固酮水平可不因低血钾而升高，而且约20％～30％的原发性高血压患者呈现低血浆肾素活性尤其是在高钠饮食情况下。为此，年Hiramatsu首次提出通过检测高血压患者的血浆醛固酮／肾素活性比值（PAC/PRA，ARR）筛查原醛症，其后多项研究证实该指标有效性优于血钾、肾素、醛固酮，成为筛查原醛症的可靠指标[4-7]。

　　由于ARR的测量在诊断流程和检测方法上缺乏统一性，导致不同研究人群ARR切点值存在明显变化，国外研究证实ARR值在20～50（醛固酮ng/dl，肾素活性1ng/ml/h）之间时，诊断PA的敏感性和特异性高，甚至可达90％以上[7-9]。新疆高血压诊疗研究中心利用ARR＞20作为PA的阳性筛查指标，诊断近千例原醛患者，大大提高PA的检出率[10-12]。

　　虽然ARR的应用为PA患者的筛选带来了巨大帮助，但因ARR值对肾素的依赖程度更甚于醛固酮，因此该比值易受患者的体位、测量时间、盐的摄入、降压药物、肾功能情况及年龄等多种因素的影响[7,13]。为最大程度地避免假阳性或假阴性结果，准确测定血浆肾素、醛固酮在研究中极为关键，测定ARR有严格标准和规范，如下：

　　（一）测定ARR前准备

　　由于一些药物、食物可影响肾素、醛固酮水平，因此检测前应尽可能避免服用。

　　1.停用降压药物，如无法停药则尽可能换用对肾素、醛固酮水平影响小的降压药物。具体包括：停用利尿剂至少4周、停用β－受体阻滞剂、α－甲基多巴、可乐定、二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）4周；对必须应用降压药的患者，可应用对肾素－血管紧张素－醛固酮系统影响较小的降压药控制血压，如非二氢吡啶类CCB或α－受体阻滞剂等降压药物（维拉帕米缓释片、多沙唑嗪、特拉唑嗪等）。如果使用非二氢吡啶类钙拮抗剂、α－受体阻滞剂后血压控制差，可考虑使用二氢吡啶类钙拮抗剂（如氨氯地平片）。SolarM等研究发现该类药物对患者确诊试验的醛固酮结果影响较小[14]。此外，对确实无法停换药的患者分析时注意：β－受体阻滞剂可降低肾素活性；二氢吡啶类钙拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可减少醛固酮的合成；α－甲基多巴、可乐定、非甾体类消炎药以及利尿剂可影响醛固酮的合成。

　　2.测定前避免应用甘草及其产品（如含甘草的糖果，咀嚼烟草等）。

　　3.停用口服避孕药和激素替代治疗，因治疗产生的雌激素会降低肾素浓度，引起ARR假阳性。有学者认为采用“肾素活性”替代“直接肾素浓度”不会影响检测结果[13,15]。

　　4.停用非甾体类消炎药，因此类药物可明显降低肾素的活性。

　　（二）测定ARR时要求

　　1.患者应该尽可能普食，不限盐；

　　2.同时校正低血钾状态，可高钾饮食或给予口服补钾；

　　3.采血时注意时间及体位：固定采血时间（上午12点之前）；注意采血时体位（一般卧位6小时、立位2小时、坐位15分钟以上）；

　　4.实验室建立严密的检测和操作流程，检测操作在4℃下完成[13]。

　　值得一提的是，ARR只能用于检测试验，如果第一次结果并非结论性的或由于不太理想的血样导致结果难以解释，应重复检测ARR。当然对所有高血压患者进行原醛筛查是不现实的，也是不可行的，因而PA应在可能高发的人群中筛查，即：中重度高血压、顽固性高血压、高血压伴自发性或利尿剂诱导的低血钾、高血压伴肾上腺偶发瘤、高血压伴早发脑血管意外家族史（发病年龄＜40岁）以及一级亲属患有原醛症的高血压患者。

二、确诊

　　研究发现，ARR阳性患者中约有三分之一是假阳性，而阴性结果中也有假阴性，因而对ARR阳性的患者需完善确诊试验以定诊[7,16]。确诊试验的机理基于PA患者机体醛固酮水平自主性分泌且不能被抑制；肾素活性受抑制且不能被兴奋，为此，临床开展钠负荷试验（包括口服高钠负荷试验和静脉盐水负荷试验）、卡托普利抑制试验和氟氢可的松抑制试验等作为原醛症的确诊试验。针对ARR阳性的患者进行上述4个确诊试验中的任何一个均可以确诊或排除PA诊断。目前尚无足够的直接证据推荐某项试验优于另一项试验，给出PA诊断的“金标准”[7,17-19]。

　　四个确诊试验操作流程及判断[7]：1.口服钠盐负荷试验（oralsodiumloadingtest，OSLT）：患者连续3天每天摄入钠盐＞mmol（相当于6g钠盐）。从第3天早晨起，患者留取24h尿液至第4天早晨，以测定24h尿醛固酮、尿钠和尿肌酐。结果判定：尿醛固酮＞12μg/24h（MayoClinic标准），或＞14μg/24h（ClevelandClinic标准），则可以确诊PA。2.静脉盐水负荷试验（salineloadingtest，SLT）：试验一般在早晨08∶00左右开始。患者在试验开始前先静卧1～2h，然后以ml/h的速度连续静脉滴注生理盐水4h，共计2L生理盐水。滴注前后分别测定血浆醛固酮、肾素活性、血钾和血皮质醇浓度。若滴注后的血皮质醇浓度低于滴注前的浓度，则可进一步判定检查结果。结果判定：滴注生理盐水后的血浆醛固酮＞10ng/dl，则多可明确有PA；如＜5ng/dl，则PA可能性小；5～10ng/dl，则需结合其他检查确定。3.氟氢可的松抑制试验（fludrocortisonesuppressiontest，FST）：患者连续4d每隔6h服用0.1mg氟氢可的松，同时服用足量缓释氯化钾（每天4次测定血钾），以保证血钾≥4.0mmol/L。期间患者需高钠饮食，保证尿钠的排出量为3mmol/kg。在第4天上午10∶00左右测定血浆醛固酮、肾素活性和皮质醇水平。如果上午10∶00的皮质醇水平低于上午07∶00点的水平，且血浆醛固酮＞6ng/dL，肾素活性＜1ng/（ml·h），则确诊试验阳性。4.卡托普利试验：患者在坐位或立位保持1h后，服用卡托普利25～50mg。在服用前即刻和服用后1h、2h分别测定血浆醛固酮、肾素活性和皮质醇水平。结果判定：如果服药后血浆醛固酮水平的抑制程度≤30％，则试验结果为阳性。

　　上述四个确诊试验在敏感性、特异性和可靠性方面存在差异，然而选择确诊试验方案时常常需要权衡利弊，包括试验费用、患者临床情况（特别是有无并发症）、医院条件等。新疆高血压诊疗研究中心借鉴国内外先进技术路线和流程，结合新疆现有的实际条件，推荐坐位“静脉盐水负荷试验”作为PA确诊试验，滴注生理盐水后的血浆醛固酮切点值为6ng/dl时，诊断特异性、敏感性好。

　　特别注意，由于低血钾可抑制醛固酮的分泌，因此在试验前应充分补钾，保持血钾在正常范围内（最好在4.0mmol/L左右）方可进行确诊试验。同时上述确诊试验前均应排除药物的干扰，注意事项同ARR的测定。

三、分型定位诊断

　　原醛症亚型较多，包括醛固酮腺瘤（APA）、特发性醛固酮增多症（IHA）、家族性醛固酮增多症（包括Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型）、原发性肾上腺增生以及醛固酮癌等，不同原醛的亚型，其治疗策略不一。正确的分型和定位诊断可以指导治疗，避免漏诊、误诊，因此对确诊的原醛患者应进行分型和定位[7]。

　　传统分型定位主要依赖于影像学检查，包括CT、MRI以及B超等。CT和MRI检查可通过测量肾上腺的大小，尤其是测量肾上腺各肢体的厚度来初步判定是腺瘤或增生，但无法区分特发性醛固酮增多症抑或原发性肾上腺增生。相较于CT，肾上腺MRI价格昂贵，且比CT的空间分辨率低，但即便高分辨CT对直径＜5mm的腺瘤也往往不能分辨出[7,20]。而晚近日臻成熟的肾上腺静脉取血（AVS）可区别原醛症患者肾上腺病变确切位置，通过肾上腺静脉取血以定侧分型，是制定针对性、个体化的综合治疗方案的基石[7,21-22]。

　　AVS是经股静脉穿刺选择性插管至双侧肾上腺静脉及下腔静脉采样，通过检验样本中醛固酮水平的一种介入检查方法，是国际上公认的确诊原发性醛固酮增多症亚型的金标准。原醛症分型的复杂性突出了AVS术的优越性。利用AVS鉴别单侧肾上腺病变的敏感性及特异性为95％和％；而CT仅为78％和75％[7]。由于肾上腺静脉的解剖变异，微创性AVS操作技术难度较大，但经过有经验医师按照标准化流程操作，结合患者实际状况认真准备，AVS成功率可在90％以上[7,23-24]。结果判定：肾上腺静脉的醛固酮／皮质醇高于外周血（肘静脉或下腔静脉）的醛固酮／皮质醇2.5倍，或对侧肾上腺静脉的醛固酮／皮质醇不高于外周（提示对侧醛固酮分泌被抑制），则考虑单侧病变。

　　需要强调的是，对已确诊的原醛患者应进行肾上腺CT扫描以排除可能是肾上腺癌的巨大肿块；对年轻的原醛症患者（特别是小于20岁）、有早发脑卒中患者应进行基因检测，以排除地塞米松可抑制性醛固酮增多症；对于有手术指征和手术意愿的患者应行肾上腺静脉取血以判断是单侧还是双侧病变。此外，对于肾上腺静脉取血不成功而CT显示单侧肾上腺结节的患者，行体位刺激试验对醛固酮腺瘤和特发性醛固酮增多症的鉴别有一定的价值。

四、小结

　　综上所述，针对原醛症可疑患者，通过病史、体检和尿常规、血钾、肾功能等一般性实验室检查进行初步筛查；对有原醛症线索的患者有的放矢地进行内分泌负荷试验进行确诊；对定诊试验阳性的原醛患者需要完善肾上腺影像学检查和选择性肾上腺静脉取血测定醛固酮以分型定位，明确原醛症的病因，决定治疗方案，改善患者预后。

参考文献（略）

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本文内容为《门诊》杂志原创内容出自《门诊》杂志年05月刊P转载须经授权并请注明出处。

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