Science最新论文组蛋白错义突变可

在某些癌症，包括软骨母细胞瘤和某一罕见的儿童肉瘤中，H3组蛋白的突变使肿瘤细胞整体的甲基化水平降低（暗区），对正常细胞却并无影响（箭头）。图片来源:洛克菲勒大学染色体生物学和表观遗传学实验室

翻译李娟

近日，洛克菲勒大学的研究人员发现，在DNA序列并未改变的情况下，组装DNA的组蛋白发生突变也能导致癌症。这项研究发表在5月12日的Scinc上。

组蛋白是是指所有真核生物的核中与DNA结合存在的碱性蛋白质的总称。通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5种成分。组蛋白可以通过不同的修饰基团来影响染色体结构，以此调控基因是否表达或表达多少，这是表观遗传学的主要研究内容。不过，这类非DNA结构到底如何影响发育和健康，以及如何被调控，却是最近才开始的研究。在这项研究中，研究人员第一次证明，仅仅改变组蛋白的结构而并无基因突变发生，就能触发肿瘤。

软骨母细胞瘤通常是在青春期的软骨中发生的一类良性肿瘤，有研究人员之前发现，约95％的肿瘤样品携带名为H3组蛋白的蛋白质突变。

为了探讨H3组蛋白突变是否导致肿瘤以及如何导致肿瘤，研究人员将突变的H3组蛋白导入小鼠骨髓间充质祖细胞（msnchymalprognitorclls，MPC），正常情况下该细胞可发育分化成软骨、骨和脂肪。在实验室培养过程中，这些带突变的细胞失去了分化的能力。接着，研究人员将突变细胞注入到小鼠体内，最终在小鼠体内发现了富含MPC的未分化肉瘤。尽管之前的研究已证实某些类型的肿瘤（比如软骨母细胞瘤）带有H3组蛋白突变且并无其他突变，但这项研究第一次证明了该突变确实能导致肿瘤。

接下来，研究人员试图了解突变如何导致肿瘤的发展。他们发现，当突变存在时，细胞锁定在增殖状态，这意味着它不断地分裂，从而导致肿瘤。具体来讲，该突变抑制了能为组蛋白添加甲基基团的酶（组蛋白甲基化酶），这类酶对基因的正常表达至关重要。

这种组蛋白甲基化修饰的缺乏，导致另一部分组蛋白发生过度修饰，被过多的甲基基团所标记。这导致整个染色质状态的重置——DNA及其相关结构包括组蛋白的状态都会发生改变，正是这种“重置”使得细胞锁定在增殖状态。

这一发现启示研究人员，或许应该寻找更多可能促成肿瘤的组蛋白突变。同时，研究人员试图更多地了解这种特定的H3组蛋白的突变是如何导致肿瘤发展的。比如，哪些细胞信号传导通路会导致携带突变的MPC持续分裂，而不能像正常MPC那样分化成骨、脂肪和软骨。

一旦了解了相关的信号转导通路，就可以考虑用药物将其阻断，特别是在富含MPC的肿瘤内——不同于软骨母细胞瘤，它可能是致命的。事实上，如果阻断相关信号通路的药物已经存在，就可能将其直接使用于相关类型的癌症的治疗。

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