2016年软组织肉瘤药物治疗领域新进展

作者

医院肿瘤内科周宇红

软组织肉瘤（STS）是一种少见类型的间叶源性恶性肿瘤，病理类型复杂，分子亚型众多，在过去的数十年间，相较其他实体肿瘤，软组织肉瘤的药物研发进展缓慢，治疗选择极为有限。可喜的是，年软组织肉瘤的药物研究进入了一个快通道，取得了一系列令人欣喜的突破，美国食品与药物管理局（FDA）更是前所未有的在1年内先后批准了两种软组织肉瘤的新药（艾日布林、olaratumab）上市，为沉寂了多年的软组织肉瘤药物治疗领域带来了生气。纵观这一年来的研究进展，笔者对其进行了简单的梳理，将其分为以下几个部分进行介绍。

免疫治疗崭露头角

在年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，伯吉斯（Burgess）等报告了SARC研究的中期分析结果。这项Ⅱ期研究分别纳入了40例高级别、转移性、化疗失败的软组织肉瘤和40例骨组织肉瘤患者。

40例软组织肉瘤患者中，perbrolizumab治疗后共有11例患者获得不同程度的肿瘤缩小，而骨组织肉瘤中仅3例患者的肿瘤有所缩小。

Perbrolizumab治疗有效的软组织肉瘤包括4例未分化多形性肉瘤（UPS），5例去分化脂肪肉瘤（dLPS），1例滑膜肉瘤（SS），1例平滑肌肉瘤（LMS），但获得肿瘤缩小的这例滑膜肉瘤患者却在短期内快速进展，而治疗后有效的UPS和dLPS患者疗效较为持久。在骨组织肉瘤中，仅1例尤文肉瘤、1例骨肉瘤、1例去分化软骨肉瘤患者有效。

总体来说，perbrolizumab治疗对大多数尤文肉瘤、滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤的治疗效果较差，对去分化脂肪肉瘤和未分化多形性肉瘤的有效率约为33%，将来应该大有可为。

作为程序性死亡分子1（PD1）单抗在肉瘤治疗领域的首个报道，SARC研究也为软组织肉瘤免疫治疗注入了新的希望。但PD1单抗在软组织肉瘤中的应用还有很多未解的困惑，也需要积累更多的数据来发掘可能获益的组织学亚型和分子标志物，或尝试PD1单抗与其他药物的联合治疗。

靶向治疗药物方兴未艾

Olaratumab与多柔比星的联合

Olaratumab是一种全人源化的血小板衍生生长因子受体α（PDGFR—alpha）单抗。JGDG研究结果显示，与标准的多柔比星单药治疗相比，olaratumab联合多柔比星可显著改善无进展生存（PFS）和总生存（OS）。因此，年10月19日美国FDA加速批准了olaratumab用于无根治机会的进展期软组织肉瘤治疗。

在这项Ⅱ期研究中，有例既往未接受过多柔比星化疗的进展期或转移性软组织肉瘤患者入组，随机分层因素包括体力状况（PS）、既往的治疗、PDGFR的表达、肿瘤的组织学亚型（平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤及其他类型）。

研究的治疗方案为多柔比星75mg/m2（d1），olaratumab15mg/kg（d1，d8），每3周为1个疗程，多柔比星最多治疗8个周期。Olaratumab联合治疗组的患者，若疾病稳定或有效则可予olaratumab维持，而多柔比星单药治疗组的患者，在治疗中或观察随访期间，一旦出现疾病进展均允许其接受olaratumab单药治疗。

在研究者评估中，olaratumab联合治疗组客观缓解率（ORR）为18.2%，多柔比星单药组为11.9%；大部分患者的最佳疗效为部分缓解（PR）；独立影像学评估中，联合组和单药组ORR分别为18.2%和7.5%。

这项研究更为引人注目的是olaratumab对PFS和OS的改善。多柔比星单药治疗组的中位PFS期为4.1个月，olaratumab联合治疗组的中位PFS期为6.6个月，且联合治疗组的OS提高了近1年（26.5个月对14.7个月）。

理论上来说，OS是对治疗疗效的综合反映，而联合治疗组有更多患者在疾病进展后接受了后续治疗（67%对49%），其OS是否得以延长，值得探究。

另一方面，目前的二线或多线治疗药物，除艾日布林被证实可延长脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤2个月的OS外，余者均无证据显示有此效用。由此，本项研究的生存获益应归功于olaratumab的作用。

在不良反应方面，联合治疗组患者3/4级血液学毒性的发生率更高，其中中性粒细胞减少发生率为53%，而多柔比星单药组为33%，但粒缺伴发热或感染的发生率在两组间并无显著性差异，因不良反应而停药的患者亦然（13%对18%），联合olaratuma也未增加多柔比星的心脏毒性（8%对6%）；治疗后左室射血分数小于50%的患者比例在两组间分别为12%和9%。因PDGFR-α单抗本身的副作用，联合治疗组水肿发生率更高。

为什么PDGFR-α可能成为软组织肉瘤的一个重要靶标？这是由于PDGFR-α不仅表达于肿瘤细胞，也会表达于周围的基质细胞上。而PDGFR-PDGF间的相互作用与间充质干细胞的发育、肿瘤形成、血管新生和转移密切相关。据临床前试验，olaratumab可下调PDGFR-α的下游信号如AKT和S6激酶活性，抑制肿瘤细胞增殖。

在这项Ⅱ期研究中，olaratumab和多柔比星联合显现出优于多柔比星单药的PFS、ORR和OS，结果令人鼓舞。目前该研究的Ⅲ期试验已完成入组，最终能否重复出同样的惊喜，值得期待。

新的小分子靶向药物

肿瘤血管新生在软组织肉瘤中扮演着重要角色。随着年美国FDA批准将帕唑帕尼用于已接受过化疗的进展期软组织肉瘤患者的治疗，多种小分子靶向药物的临床试验追随其后方兴未艾。

安罗替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、PDGFR、c-kit和RET。

在年ASCO会议上，中医院依荷巴丽·迟教授口头报道了该药在难治性进展期软组织肉瘤中的Ⅱ期研究结果。该项多中心、单臂研究由全国十余家中心参与，共入组例患者，除腺泡状软组织肉瘤外，所有的患者均接受过含蒽环类药物的化疗，中位年龄为44岁，主要研究终点（12周时PFS率）为57.23%，其中LMS为69.2%，腺泡状软组织肉瘤（ASPS）为76.92%。ORR为11.45%，其中ASPS最高，为46.15%。中位PFS期为5.63个月，LMS的中位PFS期为11.07个月，ASPS的中位PFS期尚未达到。

最常见的3/4级不良反应包括高血压（8%）、高血糖（5%）和气胸（5%），其他轻度的不良反应包括手足综合征、蛋白尿、腹泻。此项Ⅱ期研究显示出安罗替尼对软组织肉瘤良好的近期疗效和疾病控制率，而ASPS患者疗效尤为显著。目前国内正在进行Ⅲ期研究。

瑞戈非尼也是一种口服的多激酶抑制剂，通过靶向作用于VEGFR2和TIE2抑制肿瘤血管新生。ASCO上发布了法国一项多中心、双盲、安慰剂对照研究（REGOSARC）的Ⅱ期结果。研究共纳入例患者，分为脂肪肉瘤（n＝50）、平滑肌肉瘤（n＝50）、滑膜肉瘤（n＝25）和其他肉瘤（n＝50），共4个独立的队列。每个队列中，患者均以1︰1的比例接受最佳支持治疗联合瑞戈非尼mg/d或安慰剂。疾病进展时允许安慰剂组交叉进入瑞戈非尼组。所有患者中无1例达到完全缓解（CR）。

瑞戈非尼治疗组中，滑膜肉瘤的PR率为8%，其他肉瘤的PR率为11%，对照组无PR患者。汇总分析显示，瑞戈非尼显著改善了非脂肪源性软组织肉瘤患者的PFS（P＜0.)。常见的不良反应包括乏力、厌食、腹泻、粘膜炎、高血压、低磷、手足综合征等。

目前其他小分子靶向药物也正在或即将开展临床试验。未来临床实践中多靶点小分子药物能否成为一些特殊亚型的一线治疗，或尝试与化疗、免疫治疗联合，或作为维持治疗的药物选择，均可能将成为软组织肉瘤药物治疗领域的热点话题。

小分子靶向药物与化疗的联合

虽然年FDA批准帕唑帕尼用于已接受过化疗的进展期软组织肉瘤患者的治疗，但其单药的疗效尚不尽如人意。

年ASCO年会上，一项德国研究公布了吉西他滨联合帕唑帕尼对蒽环类或异环磷酰胺治疗失败的软组织肉瘤的Ⅱ期研究结果（(PAPAGEMO研究)。

研究共入组88例可评估患者，按1︰1随机进入帕唑帕尼单药组或帕唑帕尼联合吉西他滨治疗组。

结果显示，在12周时，联合治疗组的无进展生存（PFS）率。显著优于单药治疗组（74%对55%，P＝0.），中位PFS期在联合治疗组为5.6个月，单药组为2.0个月[风险比（HR）为0.58，P＝0.02）。由于单药治疗组在疾病进展后允许交叉进入联合治疗组，两组总生存（OS）未见明显差异。亚组分析显示，脂肪肉瘤的患者获益最为显著，其次为平滑肌肉瘤的患者。

这项研究探索了小分子靶向药物与化疗的联合的可能。虽然联合治疗显示出较好的近期疗效，但值得







































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