十四五第三批重大项目指南发布拟资助5

国家自然科学基金委员会按照新时期科学基金深化改革总体部署，根据“十四五”发展规划明确的优先发展领域，经广泛征求科学家和相关部门意见建议，利用各级专家咨询委员会、双清论坛等开展深入研讨和科学问题凝练，形成了“十四五”第三批9个科学部75个重大项目指南，现予发布，请申请人和依托单位按本项目指南所述要求和注意事项提出申请。

其中医学科学部重大项目指南如下：

医学科学部重大项目指南

医学科学部本次共发布5个重大项目指南，拟资助5个重大项目。项目申请的直接费用预算不得超过万元/项。

“关节组织间互作与骨性关节炎异质性机制研究”重大项目指南

骨性关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种发生率高，危害性大的全关节疾病，目前没有延缓病情进展的有效药物。OA呈异质性，关节软骨细胞的命运与功能变化、以及关节组织间的互作，决定了关节稳态与OA的发生和发展。因此，深入解析OA异质性与关节组织间互作的机制，对OA的个性化诊治具有重要意义。

一、科学目标

以OA的病理异质性为基础，研究关节软骨细胞的命运与功能转变，解析关节组织间互作在关节稳态维持与OA中的作用及机制，探索基于异质性的OA早期精准分型与干预新策略。

二、研究内容

（一）OA异质性的时空演进及精准分型。

基于OA诊疗指南临床分型标准，综合患者的临床数据，系统解析不同临床分期阶段OA异质性的时空特征，全景式描绘OA异质性及其演进。建立整合临床表现、影像与体液/病变组织分子标志物等多源信息的OA新分型标准。

（二）OA异质性的形成机制。

综合应用人组织标本与OA动物和细胞模型等，系统揭示OA重要致病因素对滑膜、关节软骨、软骨下骨等组织功能的影响；揭示关节软骨细胞命运及功能转变在OA异质性演进中的关键作用；明确滑膜与软骨下骨等关节组织对关节软骨细胞命运和功能的影响及相关重要调控分子。

（三）关节组织相关细胞的谱系起源及其命运调控机制。

阐明关节软骨细胞等关节组织相关细胞及其成体干细胞的发育（谱系）来源及其命运调控机制，解析不同关节组织间互作在关节稳态维持中的作用。系统阐释重要分子以及关键通路经影响关节组织间互作调控关节稳态维持的作用与机制。

（四）关节组织间互作在OA发生、发展中的作用和机制。

结合本项目建立的OA精准分型标准，建立不同分型的OA动物模型。系统解析炎性细胞、神经组织、淋巴管与血管等在不同OA亚型特征性病理过程中的作用和机制；明确关节组织间互作调控OA进程及异质性的关键节点和机制。

（五）基于OA精准分型的早期干预策略。

基于OA精准分型与关节组织间互作调控机制研究发现的新靶点及不同分型的OA动物模型，利用赋能生长（生物）因子、靶向调节小分子化合物、组织工程以及物理干预等技术和手段，探索调节与干预关节组织间互作延缓或逆转OA进程的新策略，并进行初步临床验证，为OA精准诊疗奠定基础。

三、申请要求

（一）本重大项目要求针对上述研究内容，分别设置5个课题，每个课题需围绕“关节组织间互作与骨性关节炎异质性机制研究”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

（二）申请书的附注说明选择“关节组织间互作与骨性关节炎异质性机制研究”，申请代码1选择H06。

（三）-。

“人类胸腺免疫衰退机制与在疾病中的功能重建”重大项目指南

T淋巴细胞是机体适应性免疫的关键细胞类型，作为T淋巴细胞发育和成熟的重要器官，人体胸腺老化衰退最早、最快，是人体免疫力下降的关键因素之一。病原感染、应激、代谢异常、肿瘤放疗和化疗等也可造成急性胸腺萎缩和功能衰退，进一步加速外周T淋巴细胞耗竭和免疫衰老。然而，迄今为止仍缺乏胸腺免疫衰退机制的系统性研究，胸腺免疫力评估、干预、拯救技术十分有限，尚无法实现人类胸腺的功能重建。解析人类胸腺衰退机制并实现胸腺功能重建，将为根本上提高人群的免疫功能提供科学依据。

迅速发展的单细胞多组学技术、人工智能和组织细胞工程技术等，为基础和临床免疫学研究提供了丰富的技术手段和发展机遇。本重大项目以人体胸腺免疫力评估、拯救和重建为研究目标，通过医学与生命科学、化学、材料科学、计算科学等多学科交叉融合，系统阐释人胸腺功能维持和衰退的机制，为发展人胸腺功能性拯救、中枢免疫重建拯救外周免疫耗竭的变革性治疗策略提供理论基础和可行方案。

一、科学目标

以人体胸腺免疫力评估、拯救和重建为研究目标，阐明衰老或病理因素引发人胸腺免疫衰退的规律和机制，解析胸腺衰退对外周免疫耗竭的影响，建立胸腺功能重建策略，并评价其对外周免疫耗竭的影响，为系统改善、重建老年和免疫功能低下人群的免疫力提供核心理论基础和技术支撑。

二、研究内容

主要依靠人类临床资源，辅以非人灵长类和小鼠等动物模型，利用多组学、多维度的器官、组织、细胞、基因和分子水平的免疫解码方法，体内外功能验证系统，以及人工胸腺类器官、组织芯片和组织工程等技术，整合生命科学、化学、材料科学、计算科学等，开展以下研究：

（一）解析人胸腺免疫衰退的规律和机制。

构建人胸腺衰老过程的多组学、高分辨率图谱，利用人工智能等手段，探索人胸腺衰老关键细胞的变化及分子机制；结合多参数流式细胞术、质谱及功能实验，验证上述变化规律及其机制；建立评价人胸腺功能和胸腺免疫年龄新标准。

（二）解析疾病引发人胸腺免疫衰退的规律和机制。

利用疾病动物模型和临床患者组织样本，构建病毒感染或肿瘤等病理情况下人胸腺免疫衰退的多组学图谱；挖掘疾病相关因素，包括内源性因子、激素或药物等诱发胸腺免疫衰退的特征和规律，探索疾病状态下胸腺衰退的分子机制。

（三）胸腺免疫衰退对外周免疫耗竭的影响。

根据研究内容（一）、（二）建立的衰老和疾病引发胸腺免疫衰退图谱和规律，与外周免疫耗竭图谱进行联合分析，建立胸腺免疫衰退和外周免疫耗竭的动力学联系；解析生理（自然衰老）和病理（病毒感染或肿瘤）状态下，胸腺衰退影响外周免疫失衡的机制，并发现关键调控分子。

（四）人胸腺功能重建及疾病免疫耗竭挽救。

利用胸腺体内异位移植、胸腺类器官、胸腺组织芯片技术以及组织工程再生技术等，实现人胸腺功能重建；评估不同胸腺重建方法重塑胸腺功能的效率，并明确其挽救外周免疫耗竭的效应。

三、申请要求

（一）针对上述研究内容，分别设置4个课题，每个课题需围绕“人类胸腺免疫衰退机制与在疾病中的功能重建”这一项目主题开展创新性的系统研究，课题间应有紧密的有机联系。

（二）申请书的附注说明选择“人类胸腺免疫衰退机制与在疾病中的功能重建”，申请代码1选择H11。

（三）-。

“基于肿瘤免疫治疗的协同增强效应和机制”重大项目指南

以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗方案在实体肿瘤治疗中取得突破性进展，已在恶性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、食管癌等多种肿瘤的临床治疗中广泛应用。单一的肿瘤免疫治疗总体有效率低，持续应答不足，个体化差异大，获益人群有限。当前亟需探究联合治疗策略，提升肿瘤免疫治疗的总体疗效，发现肿瘤免疫治疗协同增强效应新靶点新机制，探索免疫治疗协同增强效应新策略，建立个体化免疫治疗协同增强效应新体系，为肿瘤免疫治疗临床转化提供科学依据。

一、科学目标

揭示肿瘤免疫治疗协同增强效应的新机制和新策略，提高免疫治疗的疗效。

二、研究内容

针对以上科学目标，利用临床样本和新的研究体系，发现肿瘤免疫治疗的新靶点新机制，建立个体化联合免疫治疗新策略，以期促进临床转化。主要开展以下研究内容：

（一）发现肿瘤免疫治疗协同增强效应新靶点新机制（本内容设2个课题）。

研究抗原调变规律、死亡方式及其与免疫细胞交互作用；研究免疫细胞及间质组分的动态演变规律及交互作用；发现免疫细胞新亚群，解析其调控规律；研究神经、代谢、肠道菌群等机体环境对肿瘤的影响，发现免疫治疗协同增强效应新靶点新机制。

（二）探索肿瘤免疫治疗协同增强效应新策略。

基于发现的新机制和新靶点，结合已有的肿瘤免疫治疗临床数据和实践，研究各种抗肿瘤治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗、细胞治疗等）的免疫调节效应，开发可转化为临床应用的肿瘤免疫治疗协同增强效应新策略，优化免疫联合治疗模式。

（三）建立肿瘤个体化免疫治疗协同增强效应新体系。

建立高质量临床研究队列及生物样本库；整合病理、影像、检验等临床数据信息，结合多组学、多维度、全病程的研究体系，建立肿瘤临床个体化联合免疫治疗协同增强效应新方案新体系。

三、申请要求

（一）针对上述研究内容，共设置4个课题，每个课题需围绕“基于肿瘤免疫治疗的协同增强效应和机制”这一项目主题开展系统性创新研究，课题间应有紧密的有机联系。

（二）申请书的附注说明选择“基于肿瘤免疫治疗的协同增强效应和机制”，申请代码1选择H18。

（三）-。

“基于基因型-表型关系解析罕见病发病机制及干预策略”重大项目指南

罕见病在全世界范围日渐受到重视和