细胞免疫治疗领域，以色列人发明了最接近治

魏则西事件是一个转折点。不但让公众熟悉了细胞免疫疗法，什么是DC-CIK，更凸显了检索真实医疗信息的重要性。

愿魏则西的悲剧不再重演，让先进的医疗信息能畅通无阻地进入中国并且获得主流与认同。

任重道远。

“全球25%-28%的成功生物技术解决方案都有着以色列研究的身影。许多治疗癌症和心脏病等疾病的专利药物都是在以色列希伯来大学或魏兹曼科学研究所等高校研发的。”

今天，以色列创新就谈谈治疗癌症的细胞免疫疗法的进展。（以下，引用自知乎作者“彪哥”对目前细胞免疫疗法的形象解释）

这里通俗地解释下常见的几种免疫治疗是怎么回事。我们体内有，

一系列杀手T细胞，就像能迅速反应的特警（如γδT细胞、NK细胞）和攻坚能力很强的军队（如CD8+T细胞）；

有一系列专门负责给这类T细胞传递信息的抗原提呈细胞（如DC、Mφ），就像情报人员；

肿瘤就像是潜伏在群众之间的犯罪分子，本身的角色就是群众。正常的免疫反应是这么个过程：犯罪分子（肿瘤）释放出一些与普通群众不同的信号，被特警（固有免疫细胞）发现后特警迅速开展攻击，然而特警的火力不够；

与此同时，情报人员（DC）立刻收集犯罪分子的特征，把信息传递给军方（CD8+T细胞）后军方对犯罪分子进行毁灭性打击；

然而为了让“战争”的范围不要伤及无辜群众，存在着抑制情报传递过程的敌情甄别委员会（CTLA-4），以及防止军方发狂的战场纠察队（PD-1/PD-L1）；

由此我们可以得知，如果要加强打击犯罪分子的效果，我们可以通过以下途径：

强化特警

强化情报人员

强化军队

削弱抑制情报传递的敌情甄别委员会

削弱纠察队

现在就用这个类比来解释几种常见的免疫疗法：

用各种手段强化γδT细胞、NK细胞等。因武警本身“体质”原因，效果有限，研究已经相对较少，但没被彻底抛弃；

用各种手段强化树突状细胞DC，使其抗原提呈的效率、效果更强。这个是一部分DC疫苗的机制。目前国内主要是曹雪涛院士的研究领域，正在III期临床试验；

方法如下①.细胞免疫治疗第一代、第二代手段LAK、CIK相当于给军方吃更好的饭、获得更多的军队，然后投入战场。然而问题也很明显，犯罪分子有各种方式藏匿起来，情报人员难以获得情报，没有情报军方哪怕人数再多，如何实施攻击？因此效果不佳，被淘汰。②.DC-CIK就是给军方吃好喝好的同时让他们和情报人员碰个头，然而这时候情报人员连情报都没获得，碰头有什么用？效果不佳，被淘汰。③.有人提及“ACTL”，其实就是事先把情报塞给了情报人员，然后让情报人员和军方碰头，看上去似乎不错？④.TCR-T方法。简而言之就是绕过情报人员，测定犯罪分子个人特征后，直接给军方加装精确制导武器，一打一个准。缺点很明显，每个国家（病人）的特点都不一样，所以需要消耗大量的人力、物理来制备这个精确制导武器。⑤.CAR-T方法。简而言之也是绕过情报人员，直接给军方加装精确制导武器，但这种方法的制导方式限制很大，只能导向“表面特征”，比如击毙所有络腮胡子的群体。缺点也很明确，如何找到犯罪分子和普通群众的外表差别？

抑制CTLA-4。药物已上市，然而风险很大，因为没人负责甄别情报了，很容易在战争还没发生的时候就发生误伤（自身免疫攻击）

抑制PD-1/PD-L1。药物已上市，同时还有大量正在进行的临床试验，效果也振奋人心。虽然解散战场纠察队的方式可能导致误伤，但都已经上战场打起来了，还在乎那么一点点误伤？击败敌人才是正道。而且，这个治疗方式是具有和第3种方式联合应用的潜力的。这也是为什么我说DC-CIK判死缓的原因，因为PD-1/PD-L1抗体可能可以提升它可怜的效果。

武警二院“忽悠”魏则西的DC-CIK属于细胞输注治疗的一种，但在多年前就因临床效果不佳而被学界淘汰。被淘汰的还有更早的LAK。DC-CIK临床效果极差，基本没有使用价值，这是多年前美国多次临床试验的结论。虽然“理论上”这种疗法有效果，然而临床试验的失败直接宣判了这种手段的死刑缓期执行。至于为什么DC-CIK判死缓的原因，因为PD-1/PD-L1抗体可能可以提升它可怜的效果。

目前比较具有希望的是TCR-T细胞疗法和CAR-T细胞疗法。CAR-T是细胞免疫疗法里目前最有希望进入临床常规治疗的，目前对一些血液肿瘤效果振奋人心，但暂时对实体肿瘤，包括软组织肉瘤，效果较差。

而TCR-T细胞治疗非常特殊，这个属于有点私人订制的性质，成本十分高昂（一个疗程似乎是30万美元），而且技术难度高。这就严重限制了这项技术的应用，当然也不用担心莆田系拿去骗人。很有意思的是，滑膜肉瘤偏偏是TCR-T的有效肿瘤之一。

细胞免疫治疗的泰斗、美国国立癌症研究院StvnRosnbrg博士在年率先在JournalofClinicalOncology上发表病例报告，证实以NY-ESO-1为靶点的TCR-T对NY-ESO-1阳性的滑膜肉瘤效果良好，很多转移灶彻底消失了。而且NY-ESO-1在滑膜肉瘤上表达率很高。随后，在年，Rosnbrg博士在ClinialCancrRsarch上发表了5年随访结果，在入选的十几名滑膜肉瘤转移、常规治疗彻底无效的患者中，使用TCR-T后3年生存率为38%，5年生存率14%。这个数字看上去还是没那么“梦幻”，但TCR-T是可以结合目前的免疫检查点抑制剂使用的，所以理论上还可以进一步提高效果。然而由于TCR-T技术门槛高、成本高昂、“定制”性，如果患者想要尝试的话只能联系目前有这医院、研究机构，主要集中在美国的NationalCancrInstitu、西雅图FrdHutchinsonCancrRsarchCntr（就是习大大去参访的那个）、纽约MmorialSloan-KttringCancrCntr（医院排名第一），都是最顶级的癌症治疗、研究中心。

以色列在细胞免疫疗法治疗癌症，最大的贡献是CAR-T疗法。

CAR-T细胞疗法最早是上世纪80年代末由以色列魏茨曼科学研究学院的化学家兼免疫学家齐利格-伊萨哈用模块设计的方式构建的。

肿瘤复发或不能治愈的根源为化疗耐药或机体免疫功能低下，使体内的残留肿瘤细胞不能清除。CAR-T细胞疗法是一种全新的免疫治疗方法，它首先提取患者体内T淋巴细胞，对它们进行“教育并训导”（即设计并嵌合特异的肿瘤抗原），“教会”其去攻击体内的癌细胞，并使这些改造后的免疫细胞在体外培养扩增后，输入患者体内，去特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞，有如“细胞导弹”，能精确“点射”肿瘤细胞。

自从CAR-T疗法问世以来，美国食品与药物管理局(FDA)投巨资促进了该领域的开发，使其在黑色素瘤、急性淋巴细胞白血病等领域取得了重大治疗进展。参与这场研究的科学家被这些试验结果所鼓舞，许多人都认为CAR-T细胞疗法也许代表肿瘤治疗的未来。目前CAR-T疗法的抗原细胞的临床试验，全球有77个正在进行，其中美国最多，有48个，中国有20个相关的临床试验……

5年前，一个6岁的白血病小女孩艾米丽尝试了CAR-T细胞疗法，她被抽取了血液，对其体内的T淋巴细胞细胞进行改造，教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤，再把改造后的白细胞又重新输回小姑娘的体内。经过连续高烧（这是目前CAR-T疗法最大的副作用-----由于改造后的白细胞与癌细胞正在博斗，发烧是治疗中必须的过程），艾米丽的癌症被治好了。

（上图为艾米丽与奥巴马总统合影）

目前CAR-T细胞治疗仅限于临床研究阶段，已有多个试验证明了其安全性和有效性，可用于化疗治疗无效的患者或用于清除体内持续存在残留肿瘤细胞，降低复发风险等等。在年12月刚刚结束的奥兰多美国血液年会上，来自美国马里兰州（Bthsda，Maryland）国家癌症研究所的JamsKochndrfr大夫的报告吸引了不少听众。他的CAR-T细胞研究用CD19作靶点治疗了20例异基因干细胞移植治疗后病情进展复发的B细胞淋巴瘤（这些肿瘤细胞表面携带CD19抗原）患者，CAR-T细胞治疗后其中9例患者取得完全或部分缓解。在成人，急性淋巴细胞白血病是较为难治的白血病类型，甚至有的患者异基因骨髓移植后仍复发，而CAR-T细胞疗法却在该病治疗上取得了重大突破。

CART疗法在B-细胞急性淋巴细胞白血病的治疗中疗效最明显。3个已经报道的临床研究中，完全缓解（CR）率都在70-90%之间。不过，一个血液肿瘤科医生观念里的“完全缓解”和普通大众认为的“完全缓解”是不一样的，它只是表明经过治疗后，暂时的患者体内检测不到肿瘤细胞了，但是并不表示一段时间后肿瘤不会复发。

另外，CAR-T的副作用目前来说还是比较大的。大量的T细胞攻击肿瘤细胞会在短时间内释放出大量的细胞因子，这个过程被称为“细胞因子风暴”，处理不好是会死人的。许多公司的技术也在试图控制体内CAR-T的量，希望在必要的时候它们能够“自杀”以避免强烈的副作用。

未来肿瘤治疗的希望，必然是构建在基于免疫疗法的联合治疗之上。在血液肿瘤领域，以色列人发明的CAR-T疗法，是目前最有希望的。

如果你想了解更多细胞免疫疗法的进展，以及咨询以色列相关领域公司，不妨点击文章左下角“阅读原文”填写相关资料与我们联系。

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