遗传性多发性骨软骨瘤

骨软骨瘤为良性骨肿瘤，又称骨疣，单发性约占90%，无遗传性，多发性骨软骨瘤具有遗传性，常引起骨骼发育障碍，四肢短缩或弯曲畸形，身材矮小。本文介绍多发性骨软骨瘤的发病率、发病机制、临床表现、治疗和预后。

1概论

1.1定义

骨软骨瘤是儿童期常见的良性骨肿瘤，通常位于干骺端的一侧骨皮质，向骨表面生长，又称外生骨疣。本病可分为单发性和多发性，后者具有遗传性，并影响骨骺发育或产生肢体畸形，称为遗传性多发性骨软骨瘤。该病是一种常染色体显性遗传性疾病，20世纪90年代陆续发现与多发性骨软骨瘤形成有关的EXT基因突变，其中包括：8号染色体长臂EXT1基因(8q24.11-24.13)、11号染色体短臂EXT2基因(11p11-13)和19号短臂EXT3基因（19p）。

图1：遗传性多发性骨软骨瘤家系示意图

1.2发病率

遗传性多发性骨软骨瘤在高加索人群中发病率约为（0.9-2.0）/10万，个别社区，如关岛地区的查莫洛人发病率高达/10万。由于有的病人症状轻微，未被发现，因此本病的实际发病率高于报道，目前国内无发病率报道。

1.3发病机制

多发性骨软骨瘤的病理分子机制尚未明确，研究表明，EXT1/2基因编码的蛋白质都是定位在内质网上具有糖基转移酶活性的跨膜糖蛋白，并参与了体内硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）的合成，HSPG在多种细胞信号分子家族的扩散中具有重要作用。

据推测，印第安刺猬蛋白（IHh）在肥大细胞前层内扩散并和其受体结合，其代谢产物将促进甲状旁腺激素样激素（PTHLH）或甲状旁腺相关蛋白（PTHrP）的分泌，而PTHLH/PTHrP可以促进顶端软骨膜的形成，PTHLH/PTHrP进一步和其受体结合，其产物主要被限制在增殖层内并限制软骨细胞向肥大细胞前层分化，使得软骨细胞在增殖层堆积从而纵向生长，另一方面通过反向调节抑制了IHh与其受体结合，而突变后的EXT基因影响了HSPG的合成导致IHh扩散失败，进而干扰了这种负反馈调节功能导致生长板附近软骨的异常分化。

除了IHh-PTHrP通路外，还可能存在成纤维细胞生长因子（FGF）和骨形态发生蛋白（BMP）以及转化生长因子β（TGFβ）通路。基因突变引起的信号通路（IHh、FGF、BMP）异常导致部分软骨膜软骨细胞分化成为肥大细胞，但这些软骨细胞并非纵向排列，而是以与生长板形成约90°的夹角生长并逐渐形成骨软骨瘤。然而EXT基因在信号通路中的确切作用还有待进一步研究。

2临床表现

多发性骨软骨瘤患者临床表现各异，取决于肿瘤发生的部位、数量及大小。肿瘤主要累及长骨，多见于膝关节周围的股骨和胫腓骨，其次为肱骨近端和桡骨远端，指骨和掌骨也常发生。扁骨如骨盆、肩胛骨和肋骨为肿瘤好发部位，肿瘤也可发生于椎体。大约50%的患者在三岁前可发现肿瘤，多位于胫骨近端或肩胛骨表面，这些部位由于软组织较薄而容易被发现。肿瘤随着年龄的增长而逐渐长大，直至生长发育停止而停止变大。

若肿瘤累及骨骺，影响骨骼生长，骨干缩短，患者会表现为身材矮小或肢体不等长。关节周围的肿瘤会导致关节畸形，影响功能，如肿瘤位于股骨颈附近患者出现髋外翻畸形，当肿瘤过于靠近髋臼可出现髋关节活动受限及股骨头外移导致的髋关节半脱位畸形。文献报道，约8%-33%患儿伴有膝外翻，45%-54%患儿伴有踝关节外翻。肿瘤对上肢生长的影响主要集中在前臂，约40%-74%的患儿伴有前臂畸形。

逐渐增大的肿瘤可压迫周围软组织，除疼痛以外可出现血管症状如假性动脉瘤、动静脉血栓等，其中周围神经压迫以腓总神经受累多见。关节附近、基底部较窄的肿瘤可因肌肉收缩而折断形成血肿。其他较为罕见的并发症包括椎体肿瘤向椎管内生长压迫脊髓，颈椎前方肿瘤压迫食道引起吞咽困难，肋骨肿瘤产生血气胸、心包积液，盆腔内肿瘤压迫尿道导致肾衰竭或压迫孕妇子宫等。

图2：一例多发性骨软骨瘤，右膝关节周围巨大瘤体伴有膝外翻、肢体短缩、膝关节活动障碍。（男性，18岁）

3检查

骨软骨瘤X线平片上表现为正常骨表面上的骨性突起，肿瘤骨皮质与母体骨皮质相连续，肿瘤髓腔与母体髓腔相通。多发性骨软骨瘤好发生四肢长骨干骺端呈“带蒂”或“广基”的骨性赘生物，大部分背向关节生长向旁侧突起。

图3：骨软骨瘤X光表现及大体形态

4治疗

多发性骨软骨瘤的药物治疗尚处于实验室研究阶段，目前唯一有效的治疗方法是手术切除。若瘤体较大，对周围血管、神经和脏器产生压迫，出现局部疼痛、妨碍关节活动时，可采用单纯肿瘤切除加软骨帽切除，肿瘤切除可解除压迫，软骨帽切除可阻止肿瘤继续生长；若肿瘤影响骨骼发育，导致肢体机械轴异常，最终导致关节异常撞击和退变，可通过截骨矫形改善外观畸形，纠正前臂旋转异常，恢复下肢正常力线；肿瘤影响骨骼发育导致的肢体短缩畸形，可通过肿瘤切除加外支架牵张成骨术或植骨延长术治疗。

图4：手术切除胫腓骨后方肿瘤，解除肿瘤压迫，恢复正常屈膝功能

5预后

多发性骨软骨瘤的预后与单发相同，手术效果好，局部复发率低，手术应完整切除软骨帽。

多发性骨软骨瘤恶变率高于单发性（单发性为0.5%-1%，多发性为2%左右），常恶变为周围型软骨肉瘤，多见于成年患者，男性恶变率高于女性，恶变肿瘤多位于骨盆和股骨。若随访发现肿瘤不断长大，疼痛加剧，特别是在骨骼正常生长发育停止后肿瘤继续生长；X光片上提示肿瘤边界模糊，肿瘤基底部皮质破坏；CT和MRI发现软骨帽厚度超过1.5-2.0cm，在增大的软骨帽中出现不规则或点状钙化现象或是ECT显示病变部位代谢明显活跃时要高度怀疑恶变，均应切除肿瘤，病理检查确诊。

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