一种新型T细胞疗法针对MAGEA4癌抗

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　　Afamitresgeneautoleucel(afamicel;前身为ADP-A2M4)是一种针对MAGE-A4癌抗原的过继T细胞受体(TCR)疗法，在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的一项I期临床试验中，对多种实体瘤类型的患者取得了临床显著的结果。这项结果于年1月发表在世界著名医学杂志《自然医学》(NatureMedicine)上。

　　黑色素瘤相关抗原A4(MAGE-A4)是癌症/睾丸抗原MAGE蛋白家族的成员，在健康组织中的表达仅限于免疫限制位点(HLA-A*02)。MAGE-A4在多种实体癌中表达，包括滑膜肉瘤(SS)、黏液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌。MAGE-A4经细胞内处理，产生与细胞表面的人类白细胞抗原(HLA)共呈递的肽片段，形成低亲和力天然T细胞受体(TCR)弱识别的表位。

　　Afamitresgeneautoleucel(afamicel)是一种自体的特异性肽增强亲和力受体，通过慢病毒载体转导T细胞疗法，表达针对HLA-a*02所呈现的MAGE-A?肽GVYDGREHTV的高亲和力和特异性TCR。该TCR已被证明对多个常见HLA-A2等位基因上的MAGE-A4肽具有有效的反应。临床前评估表明，afami细胞诱导针对多个HLA-A*02/MAGE-A4癌细胞的有效细胞毒性效应和效应细胞因子释放，支持afami细胞的首次人类1期试验(NCT)。

　　这次一期临床研究对表达MAGE-A4的复发/难治性转移性实体瘤患者进行了一项多中心、剂量递增的1期试验，包括16名滑膜肉瘤患者、9名卵巢癌患者、3名头颈癌患者、2名食管癌患者、非小细胞肺癌患者、尿路上皮癌患者和黏液样/圆细胞脂肪肉瘤患者，以及1名胃癌和黑色素瘤患者(NCT)。主要终点是安全性，次要疗效终点包括总体缓解率(ORR)和缓解持续时间。所有患者(N?=?38例，9种肿瘤类型)出现≥3级血液学毒性;55%的患者(90%≤2级)出现细胞因子释放综合征。ORR(全部部分应答)分别为24%(9/38)、7/16(44%)和2/22(9%)。反应的中位持续时间为25.6?周(95%置信区间(CI)：12.，未达到)和28.1?周(95%可信区间：12.，未达到)。探索性分析表明，afami细胞浸润肿瘤，具有干扰素-γ驱动的作用机制，并触发适应性免疫反应。此外，afamicel具有可接受的益处-风险概况，具有早期和持久的反应，在滑膜肉瘤患者亚组中尤其值得注意，其中afami细胞的客观应答率为44%，而所有癌症类型的总体应答率为24%。该试验的初始数据在年美国临床肿瘤学学会(ASCO)年会上发表。

　　TCR疗法的目标是更准确地靶向实体瘤细胞，而不会对通常与嵌合抗原受体(CAR)为基础的细胞疗法相关的正常细胞产生毒性。CAR疗法只可以识别指定的表面蛋白，而TCR可以靶向细胞内通常存在的蛋白，通过识别与细胞表面免疫相关蛋白结合的蛋白片段。

　　这项研究结果表明，afami细胞具有良好的耐受性，并表明它可能是一种有前途的治疗转移性SS患者的方法，转移性SS的其他数据将在第2阶段SPEARHEAD-1试验中进行评估。对一系列MAGE-A4+上皮实体瘤具有增强的细胞溶解和免疫特性的下一代T细胞疗法的研究已经开始(NCT和NCT)。

　　参考文献：

　　1. 　　2.Hong,D.S.,VanTine,B.A.,Biswas,S.etal.AutologousTcelltherapyforMAGE-A4+solidcancersinHLA-A*02patients:aphase1trial.NatMed,DOI:10./s---z