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“肉瘤临床及科研进展”系列∣第1期：

肉瘤抗血管类药物治疗研究进展

简介

肉瘤是一种恶性肿瘤，组织来源为支持组织—间胚叶组织。在儿童和青少年中，肉瘤占成人恶性肿瘤的比例不到2％，约占恶性肿瘤的15％至20％。肉瘤有80多种具有不同临床表现的病种。在临床治疗中，全身性治疗可作为（新）辅助治疗，用于局部骨肉瘤和尤文肉瘤的根治性治疗，以及晚期软组织肉瘤的姑息治疗。但（新）辅助疗法治疗局部软组织肉瘤仍存在争议。由于肉瘤的异质性，根据组织学亚型，推荐的全身治疗方法大相径庭：针对胃肠道间质瘤的靶向c-Kit和PDGFR-a的激酶抑制剂，某些特殊罕见实体的激素治疗，和某些罕见实体的分子靶向治疗以及在大多数临床环境中进行化学疗法等。在过去的二十年中，许多临床试验评估了检查点抑制剂在肉瘤患者中的治疗作用，但结果仍然令人失望。相反，越来越多的证据表明，抗血管生成，尤其是多激酶抑制剂构成了肉瘤患者管理方面的突破。

具体药物

1.非酪氨酸激酶抑制剂：

血管紧张素（Ang-（1-7））：

是一种调节血管收缩的促血管生成肽，但Ang-（1-7）的半衰期短是其用于治疗的关键限制。据悉药物的开发已经中止。

奥瑞布林（AVE）：

是一种血管破坏剂。临床前数据表明与顺铂有协同作用。但在没有临床相关的恶性肿瘤活动迹象的情况下，该研究药物的开发已停止。

阿贝西普（Aibercept）：

是一种重组融合蛋白，可捕获循环中的VEGF和PlGF。各项研究目前尚未得到令人满意的结果。

贝伐单抗（Bevacizumab）：

是一种单克隆抗体，可抑制VEGF-A。贝伐单抗的优势在于，这种抗血管生成剂可轻松与经典化疗结合使用。研究表明除转移性RMS儿童患者外，贝伐单抗目前没有针对肉瘤患者的进一步临床研究。

2.酪氨酸激酶抑制剂

舒尼替尼（Sunitinib）：

联合放疗的新辅助治疗效果明显，但临床经验有限，并且目前在没有随机试验的情况下，舒尼替尼的价值无法适当权衡。

替沃扎尼（Tivozanib）：

只有一项试验评估了替沃扎尼在预处理肉瘤患者中的活性，客观缓解率为3.4％，中位PFS为3.5个月。

西地尼布（Cediranib）：

西地尼布是进展期软组织腺泡状肉瘤（ASPS）的活性药物，且目前西地尼布的开发情况尚可。在这种情况下，多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫检查点抑制剂的结合似乎很有希望。

安罗替尼（Anlotinib）：

现有一项大型分层非随机II期试验的结果，该试验评估了安罗替尼在蒽环类药物预处理的晚期软组织肉瘤中的活性。这种药物在PFR-6超过14％的所有患者亚组中都有效果。一项国际双盲安慰剂对照的3期试验正在进行某些亚型（ASPS，平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤）的研究

帕唑帕尼（Pazopanib）：

Pazopanib是一种多激酶抑制剂，主要作用于VEGF-R1，VEGF-R2和VEGFR-3。帕唑帕尼在经过预处理的软组织肉瘤患者中的初步研究进展是令人满意的，目前是治疗经预处理的非脂肪细胞软组织肉瘤的活性药物。但关于其在去分化的脂肪肉瘤中的活性仍然存在疑问。

瑞格菲尼（Regorafenib）：

最初的开发是由学术团体发起的，法国和奥地利的肉瘤研究团队已报告了2项连续的比较安慰剂对照的II期临床试验，评估了瑞格菲尼在晚期经预处理肉瘤患者中的活性。研究认为瑞格菲尼是一种治疗晚期肉瘤的活性药物

总结

总体而言，在临床试验中，作为抗血管生成剂的大分子药物（贝伐单抗，血管紧张素，阿贝西普，奥瑞布林），试验结果令人失望。相反，作为抗血管生成剂以及抗增殖剂的突变激酶抑制剂（尤其是帕唑帕尼和瑞格菲尼）实现了针对晚期经预处理的软组织肉瘤和骨肉瘤疗效的突破。同时研究表明瑞格非尼暴露于帕唑帕尼后仍可保持活性。但两种药物在脂肪肉瘤中均无效，这一点亟待进一步研究。目前瑞格非尼的相关临床研究已拓展至软骨肉瘤，脊索瘤，横纹肌肉瘤等领域。而仍未解决的问题有：TKI的理想剂量，监测药物活性的理想影像学方法，相关药物相互作用的鉴定，预测性生物标志物的鉴定等，这些是值得相关领域从业人员进一步研究的方向。

学科介绍

上海交通医院骨肿瘤骨病科由我国著名骨科专家蔡郑东教授领衔，是华东地区最主要的骨与软组织肿瘤及疑难骨病诊治中心之一，年均接诊患者余人次，大部分为全国各地转诊而来的疑难病例。已累计完成各类骨肿瘤骨病手术一万余例，病例数及临床疗效均达到国际先进水平。临床诊疗特色：骨盆、骶骨肿瘤的切除与重建手术、四肢恶性骨肿瘤的保肢、疑难骨病的外科治疗、晚期肉瘤的综合诊疗、骨肿瘤微创手术等。科室拥有导航、术中CT、骨科机器人等最先进的硬件配备，用先进的外科综合治疗理念，完善的硬件支持，温馨的人文关怀为广大的骨肿瘤骨病患者服务。

诊疗特色

1、复杂骨盆、骶骨肿瘤的切除与重建

擅长骨盆肿瘤切除与功能重建术、脊柱及骶骨肿瘤切除和重建术。开创性地提出并推广应用"骶骨肿瘤外科分型理论"及"骨盆环微创治疗"等新理念。将物理化学治疗、生物治疗、微创治疗等理念有机的结合，解决了多个骨盆肿瘤的世界性难题，在提高患者生活质量与生存时间等方面达到国内外领先水平。

2、四肢骨与软组织肿瘤保肢治疗

开展肿瘤型人工关肩、髋、膝、肘节置换等多关节置换，并提出多种恶性肿瘤保肢方法；设计并应用半关节假体、保留骨骺假体、复合重建大段骨缺损假体等，提高了保肢率，大大提高了患者的生活质量及5年生存率。

3.骨肿瘤的微创治疗

本团队首先提出射频消融治疗骨样骨瘤的理念，将微创、靶向、个体化综合诊疗的理念带入骨肿瘤。应用射频消融、冷冻消融、磁共振引导超声聚焦等国内外先进理念及技术，准确定位骨肿瘤靶中心，副作用小、选择性好，从传统的“巨创”手术到“微创”再到“无创”，提高骨肿瘤治疗效果的同时减少副作用。

4.晚期肉瘤的化疗及综合治疗

利用精准医学手段，通过基因检测及PDX模型药物敏感性筛选，为晚期患者患者延长生存时间，部分患者得到二次治愈的机会。

门诊时间

蔡郑东教授主任医师博士生导师

周一、周四上午

孙伟主任医师硕士生导师

周二、周三上午

华莹奇副主任医师副研究员硕士生导师

周五上午

马小军副主任医师医学博士

周一全天

沈嘉康主治医师医学博士

周一下午骨科疑难病专病门诊

周四下午骨科门诊

孙梦熊主治医师医学博士

周三上午骨与软组织肿瘤专病门诊

左冬青主治医师医学博士

汪红胜主治医师医学博士

周五下午

王崇任主治医师医学博士

昝鹏飞主治医师医学博士

周三下午

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医院骨肿瘤骨病科

（上海市骨肿瘤研究所）