ECC软组织肉瘤专场重要研

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本文为《中国医学论坛报》为年欧洲癌症大会（ECC）特别策划。

作者：医院周宇红

区域热疗联合新辅助化疗改善局部进展期高危软组织肉瘤（HR-STS）患者的总生存（OS）：EORTC/ESHO随机多中心Ⅲ期研究（NCT）

热疗在19世纪末已开始用于肿瘤的局部治疗，但单纯的热疗由于其疗效有限已被废弃，在39℃~43℃的情况下，热疗可增加肿瘤细胞对放疗或细胞毒药物的敏感性并导致其死亡，因而成为肿瘤辅助治疗的一种手段。目前认为热疗的作用机制还包括激活机体特异性的抗肿瘤免疫反应。

EORTC是一项随机、Ⅲ期临床研究，年7月~年11月间欧洲及北美的9个中心共入组了例高危的STS患者（＞或＝5cm，FNCLCC分级为2~3级，深筋膜下），其中例患者随机进入新辅助化疗（NAC）联合局部热疗组（RHT），例患者进入单纯NAC组，最后纳入生存分析的人数分别为例和例，NAC的化疗方案为异环磷酰胺（IFO）6g/m2＋多柔比星（ADM）50mg/m2＋依托泊苷（VP-16）mg/m2。在4个周期NAC＋RHT或NAC诱导治疗后进行疗效评估和手术，两组分别有例和例患者接受了根治性手术，并分别有例患者接受了术后放疗。其后，患者进一步接受4周期化疗＋RHT或辅助化疗。主要研究终点为局部无进展生存（LPFS），次要研究终点包括诱导治疗后的客观有效率（ORR）、无疾病生存（DFS）和OS。

年《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）首次报道了该研究中位随访34个月时的初步结果和安全性，本次在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上更新了其长期随访的结果。末次随访时间为年12月，中位随访时间为74个月。诱导治疗后的ORR在联合热疗组为30.6%，单纯化疗组为13.8%（P=0.）。LPFS期在联合治疗组为5.6个月，NAC组为2.4个月（HR=0.71，P=0.）；OS期在NAC＋RHT组为15.4个月，NAC组仅6.2个月（HR=0.74，P=0.）。无论年龄是否＞50岁，肢体、腹腔或腹膜后，R0或R1/R2切除，肿瘤为5~12cm或＞12cm，G2或G3，所有亚组的患者均显示NAC＋RHT优于单纯的NAC。

该项研究的结果证实，对于局部晚期的高危STS患者，术前及术后化疗联合区域热疗不仅显著提高了ORR、LPFS及DFS，也进一步提高了患者的OS。因此，局部热疗可以作为STS的一种新的标准治疗。

对于少见类型的软组织肿瘤，建立专家转诊中心的必要性

硬纤维瘤（DT）是纤维母细胞增殖引起的一种罕见类型软组织肿瘤，局部呈侵袭性生长，即使广泛切除后局部复发率仍极高，因此并不推荐对无症状的患者首选手术切除。

法国建立了2个专家网络，于-年间在全国收治例DT患者，通过空心针活检确诊的患者比例在转诊中心为61.7%，医院仅22%；通过术后病理获得确诊的患者在推荐的转诊中心为26.3%，医院通过手术获得确诊的比例为64.0%。对于这种少见类型的肿瘤，转诊中心有更高的术前确诊率，极大地避免了患者进行不必要的手术。转诊中心在对外院病理诊断进行的会诊中发现，有27.9%的患者误诊为肉瘤、间质瘤、筋膜炎或平滑肌瘤。随着软组织肿瘤专业诊治中心的建立，确诊时间从年的天缩短到年的62天。

该项研究再次显示，对于这种少见类型肿瘤的诊治，集中至有专业资质的中心既可以提高诊断的准确率，缩短诊断时间，也能避免对于患者不恰当的治疗。

手术后接受放疗的时间间隔（timeinterval，TI）是否会对患者的预后造成影响？

R0/R1手术后启动辅助放疗的TI是否会影响患者的局部复发及OS？本次ESMO上法国肉瘤研究组报告了其回顾性分析结果。例肢体或躯干原发STS患者，从手术到放疗的平均TI为96天，中位TI为82天（18~天），进一步将患者分为4组：A组（12~39天）、B组（40~79天）、C组（80~天）、D组（≥天）。单因素分析显示，4组间无论在10年局部无复发生存（LRFS）率还是在OS上均无显著差异；多因素分析也证明，辅助放疗的延迟并不影响患者的局控率和OS。需要进行辅助放疗的患者，不必顾虑由于手术后伤口愈合不良等多种因素导致放疗未及时进行会对局控率造成影响。

晚期STS患者的治疗目标：疾病稳定（SD）患者获得与完全缓解（CR）/部分缓解（PR）患者相似的OS

2年ESMO上曾报道了Ⅲ期临床试验EORTC62的研究结果，对于软组织肉瘤，多柔比星单药与多柔比星＋异环磷酰胺两组间尽管在ORR、无进展生存（PFS）上有显著差异，但1年OS率和2年OS率并无显著差异。什么可以作为治疗的终点替代指标？今年ESMO报道了EORTC62研究的进一步分析结果。2个周期后疾病无进展（CR/PR＋SD）的患者OS明显优于疾病进展（PD）的患者，肿瘤退缩并不意味着OS的获益，SD和CR/PR患者的预后意义是一样的。另外，4周期、6周期后评估的结论与2周期后的结论一致。对于晚期STS患者的治疗，联合化疗尽管可提高ORR但并不因此转化为OS的获益；相反，2周期后SD的患者获得与CR/PR患者相似的OS。

因此，我们在制定治疗方案时应该确定患者的治疗目标，对于肿瘤负荷不大的患者，以适当的治疗获得较长的疾病控制时间，既能保证患者有OS获益又能避免联合化疗的不良反应。

原发腹膜后软组织肉瘤的预后列线图

腹膜后软组织肉瘤（RPS）占所有软组织肉瘤的16%，发现时瘤体巨大，仅6%的患者肿瘤＜5cm。按照软组织肉瘤的TNM分期，RPS大多被划分为ⅠB/ⅡA期患者，TNM系统除了兼顾到肿瘤组织学分级对预后的影响外，并未体现出组织学类型、多灶性和原发部位等因素对预后的影响，也无法据此准确预测患者的局部复发及远处转移风险。

年Gronchi教授联合MDAnderson肿瘤中心和UCLA等多个中心提出RPS预后列线图并发表于《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol）上，将肿瘤大小、患者年龄、是否为多灶性、组织学亚型、法国国家联邦癌症中心（FNCLCC）分级、是否完整切除等因素作为预后变量来预测RPS的DFS和OS。为了验证该预后模型的实际意义并为美国癌症联合委员会（AJCC）第八版分期修订提供依据，跨太平洋腹膜后肉瘤工作组以此模型对2-年共例患者的随访结果予以验证，结果发现列线图预测的DFS、OS与实际情况高度一致，该预后模型对于外科医生在制定合理的RPS手术方式、术前放疗的选择上有较高的参考价值。

DFS可以进一步划分为局部无病生存和远处无病生存，OS也可以精确到疾病特异性生存率。随着对分子预后因素的探索，未来该模型将得以进一步完善，从而使RPS的治疗抉择更为规范及理性。

进展期平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤的二线或以上治疗：曲贝替定或可成为一种标准治疗

ET-SAR-研究旨在比较曲贝替定或达卡巴嗪在蒽环类治疗失败的平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤中的作用。这是一项随机、Ⅲ期研究，共入组例患者，以2:1比例随机进入曲贝替定组（1.5mg/m2，持续24小时输注，每3周）或达卡巴嗪组（1g/m2，20~分钟内快速输注）。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、疗效持续时间（DOR）、安全性和患者报告的结果（PRO）。

年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告了PFS的结果，本次ESMO上来自MD安德森癌症中心的Patel教授报告了OS的最终随访结果。中位PFS在两组间分别为4.2个月对1.5个月，临床获益率（CBR）在两组间分别为34%对19%（OR=2.，P=0.0）。终期分析时，曲贝替定组98%终止治疗的患者中有71%是由于疾病进展，18%是由于不良反应，5%为自动退出研究，3%的患者死亡，其他原因终止治疗者占1%，仅有2%的患者仍在继续治疗中；达卡巴嗪组99%的患者已终止治疗，其中有80%是由于疾病进展，8%是由于不良反应，8%为自动退出研究，1%的患者死亡，3%是由于其他原因，仅有2例患者仍在接受治疗。曲贝替定组的中位OS期为13.7个月，达卡巴嗪组为13.1个月（P=0.）。研究结束后，曲贝替定组和达卡巴嗪组分别有71.4%和69.4%的患者接受了帕唑帕尼、吉西他滨、多西他赛、替莫唑胺等后续不同药物治疗或进行放疗、手术等治疗，后续治疗或能部分解释OS未获得阳性结果的原因。多因素分析显示，年龄、曲贝替定或达卡巴嗪组、既往化疗≥二线或一线、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分1分或0分、脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤等因素均未显示对OS的影响。由于没有累积毒性，曲贝替定组42%的患者接受了≥6周期的化疗，最多者共接受了44周期治疗。出组后需要启动后续抗肿瘤治疗的时间在曲贝替定和达卡巴嗪组分别为6.8个月对3.5个月（P＜0.），提示曲贝替定治疗后有更长的疾病控制时间。

该研究结果提示，对于复发/难治性平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤患者，曲贝替定或可成为一种重要的治疗选择。

（编辑：《中国医学论坛报》黄蕾蕾）

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