会诊毛霉菌致消化道溃疡,首选的两性霉素B

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作者：蔡泽政审核：胡旭

这是我第二次参与会诊使用两性霉素B的病例，患者的病情恶化之快，始料未及，是一份十分沉重的病例。

（第三期）

一、病史简介

男，62岁，贵州天柱人，.5.28凌晨2点入我院胃肠外科

主诉：腹痛4+天，加重12小时。

现病史：

?患者4天前因不慎摔倒致左髋部疼痛，呈间歇性钝痛，不能独立行走，医院住院治疗（具体治疗不详），考虑骨盆骨折，无畏寒、发热，无口唇、眼睑苍白，无休克，无意识障碍等。12小时前患者突发剧烈疼痛，上腹为主，呈持续性刀割样疼痛，完善CT回示：消化道穿孔。无呕血、腹泻、血便、黑便等不适，为进一步治疗就诊于我院。

?既往史：痛风病史10余年，未系统治疗。

二、入院检查（.5.28凌晨2:00入院）

?T：36.8℃，P：次/分，R：21次/分，BP：87/68mmHg，急性病容，轮椅推入病房，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；腹平，上腹压痛明显，伴反跳痛、肌紧张，未扪及包块，双肾区无叩击痛，腹部叩诊鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音约3-4次/分，未闻及高调肠鸣音及气过水声。双下肢无水肿，左侧腹股沟区压痛，左下肢活动稍受限，四肢可见散在风湿结节，四肢肌力因疼痛不能准确查出，右足拇指见肿胀、流脓。

?血常规：WBC：23.11X10^9/L、N%：91.7%，Hbg/L，PLT：X10^9/L；

?炎症标志物：CRP：32.92mg/L

?肝肾功能：总胆红素19.79umol/L，直接胆红素16.82umol/L；ALT97U/L，AST31U/L；白蛋白：32.28g/L；血清肌酐.29umol/L，尿酸.24umol/L；

?电解质：钾5.90mmol/L、钠.49mmol/L、磷2.41mmol/L；血糖：10.64mmol/L；

?血清淀粉酶：U/L，血清脂肪酶U/L；乙肝两对半：乙肝表面抗原：有反应，乙肝表面抗体：无反应，乙肝e抗原无反应，乙肝e抗体：有反应，乙肝核心抗体：有反应；乙肝DNA定量1.44E+04；

?凝血功能：凝血酶原时间19.4s，国际标准化值1.64，纤维蛋白原4.57g/L，D-二聚体2.68ug/ml，纤维蛋白原降解产物10.70ug/ml；

?新冠病毒核酸检测：阴性；

?胸腹盆腔CT：1、考虑胃肠道穿孔。2、右肾结石。3、肝脏囊肿。4、左侧髋臼及耻骨下肢骨折。5、考虑胸5、7椎体轻度压缩骨折，胸骨骨折。7、双上肺陈旧性纤维硬结病灶。8、心脏位置、形态及大小未见明显异常征象；

?心电图：窦性心动过速。

三、临床分析

?病史特点：患者中年男性，急性病程，主要表现为突发胃痛，无发热、寒战，血常规、CRP炎症指标明显异常，查体上腹压痛明显伴反跳痛、肌紧张，腹部叩诊鼓音，腹部CT提示胃肠道穿孔。诊断明确：

1、消化道穿孔：消化道穿孔是指从食管到结直肠整段消化道中发生的穿孔，最常见的为胃穿孔、十二指肠穿孔。本病最常见的原因是消化性溃疡，也可由肠伤寒、消化道恶性肿瘤、克罗恩病、外伤等导致。进一步手术行病理活检可明确消化道穿孔原因。

2、弥漫性腹膜炎：又称急性化脓性腹膜炎，分继发性腹膜炎和原发性腹膜炎。继发性化脓性腹膜炎是最常见的腹膜炎。腹腔空腔脏器穿孔、外伤引起的腹壁或内脏破裂，是急性继发性化脓性腹膜炎最常见的原因。如胃十二指肠溃疡急性穿孔，胃肠内容物流入腹腔产生化学性刺激，诱发化学性腹膜炎，继发感染后成为化脓性腹膜炎；外伤造成的肠管、膀胱破裂，腹腔污染及经腹壁伤口进入细菌，可很快形成腹膜炎。腹腔内脏器炎症扩散也是急性继发性腹膜炎的常见原因，如急性阑尾炎、急性胰腺炎、女性生殖器官化脓性感染等，含有细菌的渗出液在腹腔内扩散引起腹膜炎。引起继发性腹膜炎的细菌主要是胃肠道内的常驻菌群,其中以大肠埃希菌最为多见，其次为厌氧拟杆菌、链球菌、变形杆菌等。一般都是混合性感染，故毒性较强。

四、治疗

?患者腹部疼痛明显，考虑消化道穿孔，手术指证明确。当天（.5.28）予以全身麻醉下行胃穿孔修补术：术中见腹腔内有黄绿色混浊液体约ml，上腹部明显。肝脾肾胰腺未扪及异常，胆囊不大，小肠及结肠可见积气扩张，胃窦近十二指肠处前壁穿孔，约3x2.5cm大小，穿孔周边组织充血水肿，质地硬，脓苔附着，可见少量胃肠液溢出。肝脏表面，膈下较多脓性渗出。近穿孔处周围胃壁中等水肿增厚但胃部未扪及包块。术中取穿孔周围组织送病理检查、脓液行病原体检查。

?术后患者腹腔感染危重，血氧饱和度低，出现意识模糊，立即转入综合ICU继续治疗。

五、ICU治疗（5.28）

?实验室检查：

血常规：WBC：22.53X10^9/L、N%：94.5%，Hbg/L，PLT：X10^9/L；

感染标志物：CRP：64.10mg/L；

肝肾功能：总胆红素23.45umol/L，直接胆红素21.95umol/L；ALT49U/L，AST33U/L；白蛋白：21.06g/L；血清肌酐.43umol/L，尿酸.56umol/L，尿素：33.95mmol/L；

电解质：钾6.71mmol/L，钠.69mmol/L；

葡萄糖：5.50mmol/L

?入科诊断：1、脓毒症；2、胃穿孔：肿瘤？溃疡？；3、弥漫性腹膜炎；4、肾功能损害；5、骨盆骨折；6、高钾血症；7、痛风性关节炎；8、右足拇指感染；9、胸5、7椎体轻度压缩性骨折；10、胸骨骨折；11、代谢性酸中毒；12、低蛋白血症。

?予以头孢哌酮舒巴坦（1:1）3.0gq8hivgtt+甲硝唑mgivgttq8h抗感染。碳酸氢钠+葡萄糖酸钙+呋塞米+葡萄糖及胰岛素纠正酸中毒、降低血钾，奥美拉唑抑酸护胃、地佐辛+咪达唑仑镇痛镇静，补充白蛋白纠正低蛋白血症，以及血液净化。

?进一步治疗：

5/29复查血常规：WBC19.97X10^9/L，N：93.7%，PLT：×10^9/L，Hb：99g/L；CRP.42mg/L。腹部B超：右肝囊肿，胆囊、胰腺、脾脏、左肾未见异常。

5/30血常规：WBC19.23X10^9/L、N%：94.6%、Hb82g/L、PLTg/L；CRP.15mg/L；白蛋白29.8g/L；尿素7.04mmol/L，肌酐65.8umol/L。脓液细菌学检查：阴性。床旁胸片：1、双上肺陈旧性TB病变。引流液约20ml。

5/31患者仍昏迷，WBC27.46X10^9/L、N%：94.6%、Hb83g/L、PLTg/L；CRP.29mg/L；白蛋白33.03g/L；

6/1WBC29.38X10^9/L、N%：95.3%、Hb76g/L、PLTg/L；CRP70.54mg/L；白蛋白25.96g/L。患者清醒，停止血液净化。

6/2WBC31.77X10^9/L、N%：96%、Hb73g/L、PLTg/L；CRP.20mg/L；白蛋白22.32g/L。患者稍嗜睡，无呕血、呼吸困难、发热、寒战、腹胀等，持续胃肠减压中积极补充红细胞及血红蛋白。

胃窦组织病理活检回示：见“菌丝样结构”，似毛霉菌，建议进一步临床检查。

6/3，WBC31.17X10^9/L、N%：96.1%、Hb84g/L、PLTg/L；CRP48.48.20mg/L；白蛋白29.20g/L。血培养：阴性。

?邀请临床药师会诊。

5/28-6/3感染标志物变化趋势

临床药师会诊

1、患者病情获悉，目前诊断：1、消化道穿孔；2、弥漫性腹膜炎;3、肾功损害；4、骨盆骨折；5、高钾血症；6、痛风性关节炎。实验室检查：20-06-02WBC31.77×10^9/L，#NEU30.49×10^9/L，尿素10.19mmol/L，肌酐.36ummol/L，钾4.08mmol/L，CRP.20mg/L，白蛋白22.32g/L。胃窦组织病理检查结果：见“菌丝”样结构，似毛霉菌。

2、入院后予以头孢哌酮舒巴坦3.0gq8h+甲硝唑mgq8hivgtt，覆盖肠杆菌科细菌及厌氧菌，但患者白蛋白偏低，建议增加头孢哌酮舒巴坦钠的剂量至4.5g/次，每次输注时间为2h。

3、目前真菌感染可能性大，针对毛霉菌，首选两性霉素B，我院现有品种为国产两性霉素B脂质体体(锋克松)。首次剂量0.02-0.1mg/kg·日+ml5%GS+5%碳酸氢钠5ml(使PH4.2)，滴速不超过30滴/分，每次滴注至少6h，避光输注，随后逐日递加0.25-0.5mg/kg·日，直至0.7m/kg·日维持，若患者效果欠佳可最大1mg/kg·日，但需要谨防其导致的粒细胞缺乏、低钾。

4、同时予以地塞米松5mg静脉输注。输注完毕后再予以mlNS水化，以减轻肾损伤。

5、输注期间需要密切监测肾功能，电解质中钾，血常规中的粒细胞、血小板。若出现肾功能损害加重，及时停止使用，待肾功能好转后可继续用药。

6、谢邀。密切随诊。

六、进一步对毛霉菌治疗

6/3，予以两性霉素B5mg+碳酸氢钠注射液5ml+5%GSmlivgtt一次、地塞米松磷酸钠注射液5mg+5%GSmlivgtt以及水化。输液过程中，患者出现消化道出血，血压下降至/86mmHg。急查血常规示WBC15.62×10^9/L，N%：96.7%，Hb59g/L，PLT×10^9/L。考虑地塞米松磷酸钠注射液引起的消化道出血可能性大。

6/4，血常规：WBC19.98×10^9/L，N%93.2%，Hb89g/L，PLT×10^9/L；白蛋白25.72g/L；CRP66.43mg/L。血液内科会诊：考虑类白血病反应，暂不考虑骨髓穿刺，血红蛋白进行性下降，建议予以静脉补铁治疗（NS+蔗糖铁注射液mgivgttqod）。继续予以两性霉素B脂质体抗感染：两性霉素B脂质体10mg+碳酸氢钠注射液5ml+5%GSmlivgtt一次。停止地塞米松磷酸钠注射液预防过敏。

6/5，患者仍昏迷。真菌G实验：阴性；WBC11.37×10^9/L，N%94.7%，Hb68g/L，PLT93×10^9/L。白蛋白26.78g/L。患者腹腔引流管引出少量黄色浑浊样液体，胃肠外科会诊不排除瘘可能，建议加强营养，补充白蛋白。血红蛋白、白蛋白进行性下降，予以输注红细胞、人血白蛋白治疗。两性霉素B脂质体30mg+碳酸氢钠注射液5ml+5%GSmlivgtt一次。

6/6，WBC14.88×10^9/L、N%95.2%，血红蛋白g/L，PLT96×10^9/L；白蛋白29.22g/L；CRP60.89mg/L。输注血小板、人血白蛋白。血红蛋白以及白细胞进行性下降，考虑两性霉素B不良反应，停止继续用药。

6/7WBC11.0×10^9/L、N%94.5%、PLT84×10^9/L、Hb89g/L，CRP47.38mg/L。再次输注蔗糖铁注射液、人血白蛋白。

6/8，WBC5.19×10^9/L、N%92.2%、Hb80g/L，PLT67×10^9/L。补充人血白蛋白30g升白蛋白处理。夜间出现发热一次。

6/9，早晨再次发热，WBC7.32×10^9/L、N%90.4%、Hb84g/L，PLT41×10^9/L。CRP28.71mg/L。输注人血白蛋白30g。停止继续使用头孢哌通过舒巴坦+甲硝唑，改为美罗培南2.0gq8hivgtt。

6/10，夜间再次发热，最高38.3℃，血常规显示Hb81g/L，PLT22×10^9/L，医院暂无血小板，未予以补充。

6/11，患者发热中，最高体温39.4℃，全身痛风结节处疼痛较前明显。考虑发热与痛风急性发作有关。Hb76g/L，PLT23×10^9/L，予以输注红细胞。夜间复查血常规示WBC6.53×10^9/L、N%88.0%、血红蛋白78g/L、PLT20×10^9/L。

6/12仍发热，骨髓抑制进一步加重，WBC6.16×10^9/L、N%81.1%、Hb89g/L、PLT14×10^9/L，CRP84.21mg/L。补充血小板2U抢救。

6/13，WBC4.84×10^9/L、N%81.6%、Hb80g/L、PLT44×10^9/L，CRP.17mg/L，白蛋白27.36g/L。持续浅昏迷状态，持续有创呼吸辅助呼吸。

6/14，患者仍高热，最高38.5℃，浅昏迷中，排黑便一次，量约20ml。WBC2.21×10^9/L、N%79.4%、Hb83g/L、PLT6×10^9/L，CRP69.64mg/L，白蛋白27.97g/L。

6/15，家属放弃治疗，签字出院。

七、出院诊断：

脓毒症；脓毒症休克；胃溃疡穿孔；弥漫性腹膜炎；肾功能损害；骨盆骨折；高钾血症；痛风性关节炎；右手腕关节、右足拇指痛风结节病皮肤溃疡；胸5、7椎体轻度压缩性骨折；胸骨骨折；低蛋白血症；乙型病毒性肝炎；消化道出血；胃、肠瘘？肺炎；电解质紊乱；代谢性酸中毒；高乳酸血症；脑出血；双眼底出血。

讨论：

1、毛霉菌感染

毛霉菌病（mucormycosis）又称接合菌病（Zygomycosis），是一种由接合菌亚门、毛霉目、毛霉科中的多种真菌所致的疾病，也是一种发病急、进展快病死率高的条件致病性真菌感染。其发病的多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类醇激素、白细胞减少等。大多数患者通过空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。依据临床表现可分成6种：鼻脑型（39%-75%）、肺型（24%）、播散性（23%）、皮肤型（19%），胃肠型及单纯中枢神经系统少见。肠道毛霉菌病多见于回肠末端、盲肠及结肠，食道及胃亦可累及。患者一旦感染毛霉菌，因其生长速度快、繁殖力强，侵犯组织迅速，表现为胃肠道任何部位的多发性溃疡及黏膜缺血性坏死。病变可原发或继发，症状和体征无特异性，有腹泻、腹痛、血样便，偶有呕血，可伴发肠穿孔及腹膜炎等。香港毛霉菌感染病例表现为坏疽性盲肠炎。死亡患者经尸解后发现肠腔黑色真菌滋生，使肠道严重溃烂。毛霉菌病的最终诊断依赖于病理发现并经培养证实，但培养的假阴性多。组织病理学或涂片常成为诊断的唯一证据。G试验、GM试验等在毛霉菌感染时均为阴性。2、治疗药物：两性霉素B、泊沙康唑

本病起病急骤、病程短、死亡率高达50%以上，早期诊断、及时治疗是提高生存率的关键。控制原发病，及时给予抗真菌药物甚为重要。首选两性霉素B，每日或隔日一次，总量3g。

国产的两性霉素b脂质体（锋克松）需要从小剂量开始，如先从0.1mg/kg开始，逐渐加量至0.7mg/kg后维持治疗，输注过程要缓慢（＜30d/min），溶媒量宜ml，每次至少输注6h，过快输注会导致低血压、心律失常和休克，溶媒只能选择PH＞4.2的5%葡萄糖，避免电解质溶媒。输注的过程中要用黑布遮挡。

两性霉素B毒性大，输注过程中可出现寒战（予以哌替啶25-50mgiv对严重寒战有效）、高热、头痛、恶心、呕吐，肝肾损害，以肾为主（两性霉素b脂质体（L-AmB）因其易在肝脏及脾脏中浓集，减少了肾脏毒性，但是在前瞻性实验中，没有一种酯化性两性霉素b的疗效超过两性霉素b（例外：治疗播散性组织胞浆菌病，在2w时，脂质体疗效超过Amb）），低钾，心律失常，血小板减少。

当出现不良反应时，要及时停药，并对症治疗。临床药师在会诊意见中提出了针对常见不良反应的应对措施：水化、预处理过敏反应、避光、小剂量开始。但患者有溃疡史，使用糖皮质激素后加重了胃酸和胃蛋白酶的刺激，减弱前列腺素分泌，引起了消化道出血。使用地塞米松其益小于弊。

该病历中患者使用3天两性霉素，随即出现了骨髓抑制，并逐渐加重，虽然及时补充血小板、血红蛋白、红细胞，但因血小板资源短缺，始终无法改善。并加重了患者病情，影响了其治疗。

毛霉菌的挽救性治疗方案有泊沙康唑，目前国内上市的制剂为“泊沙康唑口服混悬液（ml/瓶，40mg/ml）”，使用方法为mgqidpo，但其中标零售价2元/瓶。但对于禁饮禁食，胃肠道穿孔的患者，该药品并不适宜，患者经济能力是否能承担也需要考虑。

胃肠型毛霉菌感染十分少见，缺乏足够多的治疗资料，面对如此高发病、高死亡率的案例，广大临床医生以及临床药师应高度重视真菌深部感染的防治，通过不断学习和实践提高对真菌病的治疗是当务之急。蔡泽政