前沿速递诊治感染应树立微生物思维菌道

规范的抗感染治疗在具体实施过程中仍然存在困难。首先，对感染性疾病诊断的准确性缺乏认识，可能导致盲目的“大包围、广覆盖”的经验性抗感染治疗。其次，对微生物导致感染的致病规律缺乏了解。微生物侵入人体后导致机体病理生理特点存在一定规律性，但也有特异性。致病性的差异，在一定程度上决定了抗菌药物的疗效。因此，在“宿主-微生物-抗菌药”这个铁三角中，仅考虑“微生物-抗菌药”这种双向性，即使诊断正确，即使“大包围”，同样可导致抗感染失败。所以，临床医生应依据微生物生存环境和致病特性的不同，即“细菌之道”，去探寻最大可能的感染病原体及最到位的抗感染治疗策略。

微生物，抗感染治疗，病原体，抗菌药物

Standardanti-infectiontherapyhasbeenwidelyaccepted,buttherearestillsomedifficultiesintheprocessofimplementation.First,lackingofawarenessoftheaccuracyofthediagnosisofinfectiousdiseasescanleadtoinappropriateempiricanti-infectiontreatmentorevenblind"bigencirclement,widecoverage",resultinginovertreatment.Second,lackingofunderstandingthepathogenicregularityofmicroorganismsinfection.Aftertheyinvadethehumanbody,theorganismleadstoacertainregularityinpathophysiology,butitisalsospecific.Pathogenicitydifferences,tosomeextent,determinetheefficacyofantimicrobialagents.Therefore,inthe"host–microbial-antimicrobial"irontriangle,onlyconsideringthe"microbial-antimicrobial",evenifthediagnosisiscorrect,evenifthe"bigencirclement",theyallcanleadtotreatmentfailure.Socliniciansshouldbaseonthedifferencesofmicrobialsurvivalenvironmentandpathogeniccharacteristics,namely"Naturallawofbacteria",toexplorethemostlikelypathogensandthemostaccuratelyanti-infectiontreatmentstrategy.

Microbial;Anti-infectiontherapy;Pathogens;Antimicrobial

规范的抗感染治疗是适当的经验性治疗与目标性治疗的统一体。虽然这个理论体系已广为临床所接受，但是，在具体实施过程中仍然存在困难，具体体现在下列两方面：

（1）对感染性疾病诊断的准确性缺乏认识。临床许多症状在感染性与非感染性疾病都同时存在，如发热，咳嗽，肺部阴影和白细胞增高是呼吸内科常见表现，而感染只是其中一部分病因，如果临床未对这些征象与其它临床表现进行细致分析和鉴别，就可能导致不恰当的经验性抗感染治疗，甚至是盲目的“大包围、广覆盖”，形成过度治疗。笔者在临床实践中多次见识“万古霉素+碳青霉烯+抗真菌+抗病毒”的处方模式，而且部分病例在用药前以及用药过程中，都没有进行感染性指标和病原学的多方位评估，最后患者病情恢复或者恶化，医生都难于收获经验。这种“经验性”治疗是不值得提倡的。

（2）对微生物导致感染的致病规律缺乏了解。微生物侵入人体后所导致机体病理生理特点存在一定规律性，而且也有特异性。比如葡萄球菌感染容易形成脓肿病灶，而鲍曼不动杆菌很难导致脓肿感染。这些致病性差异，也在一定程度上决定了抗菌药物的疗效。药物是否可穿透病灶组织，是否可达到足够的治疗浓度等问题，是最终决定疗效的关键因素，这不是仅靠体外药敏结果就可预测的。因此，在“宿主--微生物--抗菌药”这个铁三角中，仅考虑“微生物--抗菌药”这种双向性，即使诊断方向正确，即使“大包围”，同样可导致抗感染失败。

因此，无论是经验性还是目标性抗感染治疗，临床医生应了解微生物来源、生物学特性以及致病规律，建立一种微生物的思维模式。与此提出“菌道”一词，菌道即细菌之道，即细菌的来源、生物学特性及致病规律，以及对药物的反应等等。因此，临床医生应根据“菌道”去探寻最大可能的感染病原体和最到位的抗感染治疗策略，具体应该从以下几方面入手。

一了解常见微生物的生存环境和生物学特性

微生物除具备相似的共性外，同时具备“个性”，如生存环境不同，不同病原体其致感染的相关侵袭因子、侵袭部位、临床特征及实验室检查不同。

（一）生存环境

自然界中广泛存在着多种多样的微生物。人类与自然界关系密切，因而正常人的体表和同外界相通的口腔、鼻咽道、肠道、泌尿生殖道等腔道黏膜都寄居着不同种类和数量的微生物。当人体免疫功能正常时，这些微生物对宿主无害，有些对人还有利，有生物拮抗，营养，免疫，抗衰老等作用，通称为正常微生物群。当正常菌群的寄居部位改变，宿主免疫功能低下，及菌群失调时，不致病的正常菌群会成为机会致病菌而引起宿主发病。

以葡萄球菌属，链球菌属，肠杆菌属为例。葡萄球菌属广泛分布于自然界，例如空气、土壤、物品、人和动物体表及与外界相通的腔道中；当皮肤黏膜受伤后，或患有慢性消耗性疾病如结核、糖尿病、肿瘤等以及其他病原体感染导致宿主免疫力降低时才引起感染。链球菌属广泛分布于自然界、人及动物粪便和健康人群的鼻咽部，大多数为正常菌群，并不致病；病原性链球菌主要引起人类的各种化脓性炎症，还可引起肺炎、猩红热等重要疾病。肠杆菌属常寄居在人和动物的肠道内，可移位至腹腔、尿路、血流致内源性感染，亦存在与土壤，水和腐物中。

了解微生物这些生存环境，不仅在诊断感染性疾病时可用于推测可能致病菌，而且当标本培养阳性时，也有助于分辨是感染菌还是定植或污染菌。如国外学者综述了溺水综合症的病原体流行病学，指出尖端赛多孢菌是污水中常见病原体，而类鼻疽伯克霍尔德菌是热带地区江河水中的常见病原体，掌握这种流行病学特征，则初始经验性治疗的准确性就大大提高，从而降低患者感染死亡率[1]。同时,在医院感染时也能有的放矢。如耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(carbapenem-resistantenterobacteriaceae，CRE)，一般先寄居或定植于患者肠道，在一定条件下成为感染病原体，而鲍曼不动杆菌常存在于环境中，因此在感控措施实行时，CRE更多强调患者直肠拭子的主动监测，而鲍曼不动杆菌更着重医疗环境的监测及处理[2]。

（二）侵袭因子

构成细菌毒力的物质基础主要包括侵袭力和毒素两个方面，前者包括黏附素，荚膜，侵入性物质，细菌生物被膜等；后者包括内毒素和外毒素。

1.侵袭力：主要介绍黏附素、细菌生物被膜，及荚膜。细菌的黏附作用与致病性密切相关，如标本分离的肠产毒素型大肠埃希菌大多数具有菌毛，大肠埃希菌通过P菌毛黏附到泌尿道上皮后，可引起肾盂肾炎。A群链球菌可借脂磷壁酸(lipoteichoicacid,LTA)黏附与咽喉黏膜细胞，引起上呼吸道感染。细菌的黏附只是感染的第一步。除少数定植的细菌在表面可引起局部感染外，大部分细菌还会侵入细胞内并扩散到其他的细胞、组织或全身而引起侵袭性感染，并可释放有利于病原菌的抗吞噬作用并向周围组织扩散的侵袭性胞外酶。细菌生物被膜是细菌生长过程中为了适应周围环境而形成的一种保护性生存方式，有利于细菌附着在某些支持物表面，脱落后还可扩散到其他部位引起感染；能阻挡抗生素的渗入和机体免疫系统的杀伤作用，而且生物膜内的细菌彼此之间还容易发生信号传递、耐药基因和毒力基因的捕获及转移。铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌等极易形成生物被膜的细菌，是引起感染的常见致病菌。感染了细菌生物被膜的组织和污染了细菌生物被膜的生物材料，即使应用正常剂量成百倍的抗菌药物也难奏效。再者，荚膜具有抗宿主吞噬和抵抗体液中杀菌物质的作用，使致病菌能在宿主体内大量繁殖和扩散。

2.毒素：外毒素包括神经毒素，细胞毒素，肠毒素，毒性作用强，对组织器官有高度选择性。内毒素为革兰氏阴性菌细胞壁中的脂多糖，只有在细菌死亡裂解后才被释放出来，毒性较弱，且对组织无选择性，主要的生理作用有发热反应，白细胞反应，及内毒素与内毒素休克等。

（三）侵袭途径及部位

1.侵入途径：具有一定毒力及足够数量的致病菌，若侵入易感机体的途径或部位不适宜，则不能引起感染。如伤寒沙门菌必须经口进入，脑膜炎奈瑟菌应通过呼吸道吸入；也有一些病原菌的致病途径不止一个，与单一途径相比，多途径感染病原菌的传染性强，预防也更困难，如结核分枝杆菌与炭疽芽孢杆菌，经呼吸道、消化道、皮肤创伤等部位导致感染。

2.侵入部位：各种致病菌都有其特定的侵入部位，这与致病菌需要特定的生长繁殖的微环境有关，如金黄色葡萄球菌、高致病性肺炎克雷伯菌侵入后引起全身迁徙性病灶，以脓肿病灶为主；缓症链球菌及其它链球菌可导致脓毒血症合并感染性心内膜炎或者脓肿；奴卡菌、放线菌、结核杆菌(tuberclebacillus，TB)/非结核分枝杆菌(nontuberculosismycobacteria，NTM)、马内非青霉菌、类鼻疽菌等导致慢性肺脓肿；病毒、卡氏肺孢子虫肺炎(PneumocystisCariniiPneumonia,PCP)感染导致组织间质性改变；有时同一种菌引起的不同部位的疾病其表现不同，如肺原发性NTM组织病理学主要为支气管扩张，电子计算机断层(ComputedTomography，CT)扫描为支气管扩张及空洞，而播散性NTM皆无此表现[3]。

在临床实践中，能掌握这些病原体的致病特征，不仅有助于早期诊断，而且直接影响患者治疗措施。医院有一个经典病例，讲述临床医生从患者血培养发现的星座链球菌，依据该病原体的微生物学特征，寻根溯源，最终明确引起菌血症的原因，真正做到了从“菌”到“病”，值得我国同道学习[4]。

（四）微生物感染后的相关实验室检查

病原菌感染后所致实验室改变有差异，如病毒、伤寒、金黄色葡萄球菌（PVL+）感染使白细胞减少；金黄色葡萄球菌、军团菌、立克次氏体、布尼雅科病毒感染使血小板减少：TB，组织胞浆菌感染可使三系均减少。降钙素原(Procalcitonin,PCT)/C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)同步升高，细菌感染可能大，尤其是全身性感染。PCT动态变化可评估抗生素使用疗程；PCT对感染灶的意义大于病原菌本身，在不同器官感染诊断与治疗的意义不同。对于脑膜炎，肺炎，上呼吸道感染，脓毒症/脓毒症休克的诊断及抗生素管理有较强有力的证据（+++）；对急性支气管炎，慢性阻塞性肺疾病急性加重期，充血性心力衰竭，胰腺炎，泌尿系统感染及血流感染等有较好的证据（++）；对于诊断中性粒细胞减少症，关节炎，心内膜炎及阑尾炎的证据较弱[5]。

获取感染患者的标本后，实验室一般需要染色、涂片镜检及培养等，来了解感染何种微生物。医院最近发表在新英格兰医学杂志的一篇文章做了很好的说明，通过革兰染色中观察到微生物是螺旋状的，并且能在在标准血培养瓶中生长(2.5天内)，作者通过该特征，共分析了八种可能的细菌，最终确定对可能的细菌-空肠弯曲菌，并给与了合适的治疗[6]。

二菌道之宿主特征

鉴于微生物以上特征，对于入侵宿主所产生的感染免疫反应也存在不同；1)年轻，无基础疾病的患者，社区获得性呼吸道感染时以病毒、肺链、流感嗜血杆菌、非典型病原体为主，临床症状相对较轻；2)宿主感染呼吸道病毒（如高致病流感病毒、腺病毒）、金黄色葡萄球菌、军团菌、和卡氏肺孢子菌等病原体时，患者病情进展快，容易出现低氧血症，此与病原体引发宿主的细胞因子“瀑布效应”导致急性肺损伤有关；3)对于常规患慢性阻塞性肺疾病急性加重(acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease，AECOPD)，应考虑流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、病毒等感染；4)对于既往有脑血管疾病的老年AECOPD，感染的常见菌为革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌、厌氧菌、真菌，尤其是肠球菌和厌氧菌，是通过微吸入性的，而常规头孢菌素治疗是无法覆盖的。

三依据菌道，进行针对性治疗

抗感染治疗首先应明确是否为感染，感染的部位，推测此感染部位最容易感染何种致病菌，该菌的致病性及耐药性；也应该考虑宿主的年龄，既往基础疾病、手术史、是否使用激素或免疫抑制剂。然后确定选择何种药物，药物的抗菌谱、抗菌活性、药物代谢动力学和药效动力学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)、毒副作用；最后决定整体治疗模式。如前所述，如金黄色葡萄球菌、高致病肺炎克雷伯菌、链球菌都可能导致脓肿病灶，这时，即使病原体对治疗药物高度敏感，单纯靠抗菌药物仍难取得疗效，应该予以必要的外科干预，如脓肿引流或病灶切除，即病灶清除大于单纯抗生素治疗。这也是我们前面所讲的“铁三角”关系的充分把握。

综上，当前病原体复杂化的时代，对临床医师既是机遇，又是挑战。在临床诊治工作时，需学会以微生物思维考虑感染性疾病的诊治，