分子诊断在肿瘤精准诊疗中的应用

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分子病理诊断在肿瘤精准诊疗中的应用

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分子病理诊断是指应用分子生物学技术，从基因水平上检测细胞和组织的分子遗传学变化，以协助病理诊断和分型、指导靶向治疗、预测治疗反应及判断预后的一种病理诊断技术。

病理学从最初的器官病理学、组织和细胞病理学逐渐发展到超微病理学，以及在传统病理学基础上，由细胞生物学、分子生物学、遗传学、免疫学等学科知识的相互渗透而逐渐形成的分子病理学。病理医生的角色也出现了变化，特别是在精准诊疗中，病理医生直接参与了各种肿瘤的诊疗。

1、常见的分子诊断技术

（1）RNA水平检测包括转录组测序（RNA-seq）、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、微滴式数字聚合酶链式反应（ddPCR）。

（2）DNA水平检测包括一代测序、二代测序、微滴式数字聚合酶链式反应（ddPCR）、荧光原位杂交（FISH）、突变扩增阻滞系统（ARMS）法。

（3）表观遗传学检测主要是甲基化测序。

2、分子病理诊断在肿瘤中的应用

（1）分子病理检测用于辅助诊断

在肿瘤辅助诊断方面，目前在软组织、骨肿瘤、淋巴造血系统肿瘤及神经系统肿瘤的分子分型中应用最为成熟。①在以滑膜肉瘤和尤文肉瘤为代表的一些软组织肿瘤中，存在特异性的染色体易位及其相应的融合性基因，采用荧光原位杂交技术（FISH）可检测这些具有肿瘤特征的染色体和融合性基因，不仅有助于了解肿瘤的发生和发展机制，而且有助于临床病理的诊断和鉴别诊断。②淋巴瘤基因重排及染色体易位：单克隆性淋巴细胞受体基因重排是淋巴系统肿瘤的典型特征，可通过PCR技术检测出来。一些淋巴瘤的亚型存在特定的染色体易位，可通过FISH、PCR等方法进行检测用于辅助鉴别诊断。③肿瘤相关病毒感染检测：一些肿瘤与特定的肿瘤相关病毒感染关系密切，如人类疱疹病毒(EB病毒)与鼻咽癌、NK/T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤，高危型人乳头状病毒(HPV)与宫颈癌等，这些病毒的相关分子成份可通过分子生物学方法检测出来。

（2）分子病理检测用于靶向治疗

20世纪80年代，以SRC、KRAS、RB1等首批癌基因或抑癌基因的发现为标志，揭开了从分子层面逐渐认识肿瘤发生发展的序幕。之后，基因变异的功能学研究促进了分子靶点的认识和转化应用，分子变异被用作药物研发的对象，于是出现了可药物靶向（druggable）或可作用（actionable）的分子靶点变异的概念。分子病理检测也可指导内分泌治疗和肿瘤个体化化疗，目前应用最为广泛的如乳腺癌、胃癌HER-2基因的扩增与化疗方案的选择，EGFR基因突变与肺癌靶向性酪氨酸激酶抑制剂(如易瑞沙、特罗凯)治疗，EML4-ALK基因融合、ROSl基因重排、MET基因扩增与克唑替尼治疗，K-ras基因突变检测筛选适合EGFR抑制剂治疗的患者，C-kit、PDGFRA基因型预测imatinib治疗的反应，Top2A基因异常与化疗疗效，焦磷酸测序检测MGMT基因启动子区甲基化，预测胶质瘤中替莫唑胺的疗效等。在黑素瘤中也成功研发了BRAF突变型及免疫靶点的靶向治疗方案等。肿瘤突变新抗原、嵌合抗原受体T细胞（CART）等新技术新方法的出现，更将进一步推动临床免疫治疗的精确性。

（3）分子病理检测用于指导预后

随着分子病理的发展，高度异质性的肿瘤传统的病理形态学分型在目前的临床实践中已逐渐显示出其不完善性。以肿瘤形态学结合基因表达特征的分子分型概念已被学者们所认同，包括乳腺癌，胶质瘤，子宫内膜癌及胃癌等恶性肿瘤。通过基因分型，发现不同分子表型的肿瘤具有不同的预后。从而通过分子检测能够进行预后评估。

3、举例说明-分子病理诊断在肿瘤中的应用

以乳腺癌为例将分子病理学常用的技术在临床诊断与精准治疗中的应用进行简单介绍。详见表1-表3。

未来已来！病理科的发展已不仅限于显微镜下的诊断，分子病理学中的常用分子生物学技术已被用于常规的诊断中，尤其在肿瘤的早期诊断、个体化分子靶点检测以及预后判断起着关键性作用，使肿瘤治疗进入新阶段。病理需要回归临床，积极引进新技术，加强临床与病理互动，充分利用现代生命科学领域研究成果的临床转化，真正使患者受益。

编辑及审核：林旭勇医院

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