成人子宫横纹肌肉瘤

来源：王彬译黄文斌校

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　　摘要

横纹肌肉瘤（RMS）是一种侵袭性的间叶肿瘤，最常在儿童人群中诊断，当发生于成人时则多见于四肢的深部软组织中。原发性子宫RMS由非常有限制的病例组成，与大多数其它妇科肉瘤相比，对其认识很少或少有报道。本研究的目的是对两个学术机构的病例进行回顾性评估，并描述这一罕见妇科恶性肿瘤的主要组织病理学特征。总共8例病例，包括4例多形性横纹肌肉瘤（PRMS）、2例腺泡状横纹肌肉瘤（ARMS）和2例胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS）。病人年龄在22-70岁，最常见的症状是阴道出血。大多数患者诊断时已为晚期，包括淋巴结和远处转移。肿块大多数位于子宫肌层（6/8），而2例来自于宫颈（2/8）。肿瘤的组织学特征依赖于RMS亚型，但所有病例均表现出相似的免疫组化特征而无论其亚型。子宫RMS预后极差，对这种罕见恶性肿瘤治疗的数据有限，通常从非子宫部位推断而来。

　　1.前言

　　横纹肌肉瘤（RMS）是一种侵袭性间质叶肿瘤，其表型模拟了有横纹的骨骼肌。RMS最常在儿童人群中被诊断，主要发生于10岁以下的患者，多见于头部、颈部、四肢和泌尿道。

　　RMS被分为胚胎型、腺泡型、多形性和梭形细胞/硬化型。老年人少见，RMS在所有成人软组织肉瘤中所占的比例不到4%，当发生于这一患者群体时，最常发生于在四肢的深层部软组织中。

　　RMS作为一种子宫肿瘤可能作为一种双相性肿瘤（腺肉瘤[AS]，癌肉瘤）种的肉瘤样分化或作为一种“单纯性”肿瘤。子宫原发性RMS极为罕见，与大多数其他妇科恶性肿瘤相比，文献中关于其临床病理特征的信息有限。

　　为了加深对这一罕见肿瘤的认识，我们描述了8例成人原发性子宫RMS的特征。大多数病例最初被误诊或包含在其他恶性肿瘤如高级子宫内膜间质肉瘤（HG-ESS）、未分化子宫肉瘤（UUS）和平滑肌肉瘤（LMS）的鉴别诊断中。

　　2.材料方法

　　略

　　每种免疫染色特异性的修复方法和抗体克隆号列于表1。

　　分子研究当获得时包括在内。

表1免疫组化详情

　　缩写：SMA，平滑肌肌动蛋白；MSA,肌特异性肌动蛋白。

　　3.结果

　　总共8例原发性子宫RMS病例符合上述描述的诊断标准。5例来自于外部机构。8例原发性子宫RMS中，多形性横纹肌肉瘤（PRMS）4例、腺泡状横纹肌肉瘤（ARMS）2例和胚胎型横纹肌肉瘤（ERMS）2例。患者年龄在22至70岁之间（平均54.8岁；中位数63）。最常见的症状是阴道出血，发生于所有8例病例（5/8为绝经后）。其他症状包括下盆腔疼痛，腹胀和尿频。一例患者因继发性广泛的骨髓转移而出现了严重的全血细胞减少。

　　肿瘤最大直径从6.0cm至15.2cm不等（平均11.7cm）。除1例外所有病人在诊断时均为晚期（＞ⅢA），包括淋巴结扩散和转移至不同部位：腹膜、肺、肠、骨和肝（表2）。

　　大体上，肿瘤体积大，常有出血，表现为褐白色和肉样外观并伴有不同程度的坏死。肿瘤大多（6/8）位于子宫肌层，但有3例局部延伸入宫颈。2例肿瘤（2/8）发生于宫颈。

　　送检单位的最初诊断（或者来自于切除前的活检和/或手术切除标本）包括高级别子宫内膜间质肉瘤、子宫癌肉瘤伴“肉瘤样过度生长”、未分化子宫肉瘤和其他非特异性诊断（表2）。

表2病人的特征

　　缩写：HG-ESS，高级别子宫内膜间质肉瘤；ARMS，腺泡型横纹肌肉瘤；ERMS，胚胎性横纹肌肉瘤；PRMS，多形性横纹肌肉瘤；LN，淋巴结；AWD，带病存活；DOD，死于疾病；N/A，不适用（在本报告时诊断）。

　　+手术在国外进行，手术记录不详。

　　2例ARMS病例的组织学特征肿瘤细胞呈小圆形，粘附性差，片状排列，胞质嗜酸性，高核浆比，核深染，不规则的纤维间隔，细胞排列成腺泡状。2例肿瘤表达desmin和myogenin，其中1例也表达肌肉特异性蛋白（MSA）。1例肿瘤进行了荧光原位杂交（FISH）检测，检测到PAX3/FOX01基因重排，与t（2;13）（q35;q14）易位的存在相一致，而该易位可见于70%到80%的ARMS中。

　　4例患者被诊断为子宫PRMS。组织学表现为大的多形性细胞，含有数量有限的嗜酸性胞浆，核深染，染色质致密。免疫组化显示肿瘤细胞表达desmin（4/4）、myogenin（4/4）、myo-D1（2/4）和CD10（1/4）呈阳性。在这些病例中，1例肿瘤通过二代测序进行了分子检测（覆盖个基因的综合性基因组），证实了PIK3CA和TP53基因的致病突变。

　　1例肿瘤形态学有差异，其分型包括胚胎型RMS伴间变，然而，弥漫性重度异型性和肿瘤细胞大小差异非常类似于PRMS（图1）。

　　2名病人被诊断为ERMS，一名为22岁女性患者，患有病态肥胖的女性（体重指数为73kg/m2）。另1名患者48岁，患有“多发性宫颈息肉”。镜下，肿瘤是由一致的恶性梭形至圆形细胞组成，伴有局限多形性，偶见横纹肌母细胞和局灶粘液样间质。免疫组化显示desmin、SMA、myogenin和Myo-D1染色（图2）。

图1病例4。多形性横纹肌肉瘤（PRMS）显示肿瘤细胞有明显的多形性，偶见非典型核分裂和丰富的嗜酸性胞浆区域（HE；原始放大倍数×[A]和×[B]）。C，desmin免疫组化（IHC）显示肿瘤细胞中强的胞质阳性（×）。

图2病例5。A，胚胎型横纹肌肉瘤（ERMS）：相对一致的梭形细胞，核深染，核仁不明显，其间包裹良性的子宫内膜腺体（HE，原始放大倍数×）。B，免疫组化肿瘤细胞表达myogenin（×）。C，在ERMS中，可偶见横纹肌细胞，正如本例所示（HE，×）。

　　4.讨论

　　肉瘤仅占成人所有子宫恶性肿瘤的3%，其中LMS、ESS和UUS是最常见的。

　　成人子宫原发性RMS是罕见的，首个病例发生于绝经后女性由Anderson和?dmansson于年报道。到年，我们估计在英文文献中报道的病例少于80例，根据现有的数据，我们认为大约60%-70%的病例是PRMS,30%-40%是ERMS，只有极少数（少于5例）是ARMS。

　　成人子宫RMS最常发生于子宫颈，其次是子宫体。与其他部位的RMS相似，它们可分为胚胎型（包括葡萄状）、腺泡型、多形性、硬化型和梭形细胞型。子宫RMS最常见的亚型是多形性和胚胎型。

　　4.1RMS亚型

　　ERMS,尽管在成人中少见，但在儿童中却是最常见的RMS。由于它包含相对一致的圆形或轻度梭形细胞伴深染的核和不明显核仁而归为“小圆蓝细胞瘤”的分类中。偶见横纹肌母细胞（拉长或球形细胞伴嗜酸性胞浆）。

　　葡萄状RMS是胚胎RMS的一个亚型，最常发生于10岁以下儿童的泌尿生殖道。葡萄状RMS具有类似于“葡萄串”的经典外观。因肿瘤细胞主要位于上皮下而形成所谓的“生发层”而导致肿瘤细胞的形态学特征显著。

　　梭形细胞RMS中含有拉长的、有时嗜酸性细胞，主要排列成束状结构。这种亚型最初被认为是ERMS的一种变异型，但新的研究证据已经发现这种肿瘤有涉及MYOD1的突变而最近被重新归类为一个独立的病理实体。这同样适用于硬化型RMS，除了更多的梭形的组织学形态外，还表现出明显的透明变性间质。这两种类型的RMS除非在一组免疫组化染色中包括了骨骼肌标记，否侧可能被误认为是LMS（或最终为纤维肉瘤）。

　　腺泡型RMS的的分子特征是涉及染色体2和13的特异性倒染色体易位，导致了PAX3-FOXO1基因的融合。少数病例有t（1；13）替代，这导致了PAX7-FOXO1基因融合。组织学上，腺泡型RMS的细胞比胚胎RMS的细胞更大，并排列成腺泡状生长结构。有横纹的细胞罕见，偶尔可能见到多核巨细胞。

　　PRMS常见于60至80岁，通常呈高度侵袭性，预后差。组织学上，肿瘤细胞丰富，由重度多形性肿瘤细胞组成，肿瘤细胞呈圆形、梭形或多角形，有致密嗜酸性胞质，通常缺乏横纹。肿瘤无特异性结构，但肿瘤细胞可呈片样聚集伴局灶性黏液样间质。主要的背景细胞类型包括圆形和多角形，而梭形细胞较少见。

　　4.2以往病例报道

　　成人子宫RMS的最大系列报道是Li等描述的25例患者；然而，在该研究中只有ERMSs被报道。其他文献中报道的两个大的系列研究分别描述了11例（10例ERMS，1例PRMS）和8例额外病例（仅为PRMS）（表3）。

表3文献中成人子宫RMS病例系列的复习（4例或以上患者研究）

缩写：ERMS，胚胎性横纹肌肉瘤；PRMS，多形性横纹肌肉瘤；ARMS，腺泡型横纹肌肉瘤。

a只列出了研究中的成人病例。

b本研究除1例（“未分化”RMS）外均为ERMS。

这些研究中的人口统计学和肿瘤亚型的差异是有趣的。Li的系列只有EMRS病例，与我们的系列相比，这可能与他们的患者年龄更年轻有关（详见表3）。ERMS已知好发于儿童和青少年，而相反（高龄）则与PRMS有关。我们和Ordi等系列中病人的年龄较大可解释PRMS发病率高的原因。

虽然有非常少的成年人子宫ARMS的孤立病例报告，但上述系列中并没有任何此种亚型的病例。我们系列的2例ARMS患者（包括骨髓转移的女性患者，如图3所示）是根据经典的组织病理学特征做出诊断，其中1例FISH结果显示PAX3/FOX01基因重排。

图3病例1.腺泡型RMS（ARMS），显示小到中等大小的深染细胞，胞浆少，排列成肺泡状生长模式，这是该亚型的特征（HE;原始放大倍数×[A]和×[B]）。

4.3鉴别诊断

由于子宫RMS罕见，因而需要排除其他更常见的疾病（表4）。

表4免疫组织化学（IHC）在RMS中的鉴别诊断

　　RMS,横纹肌肉瘤；ARMS，腺泡型横纹肌肉瘤；LMS,平滑肌肉瘤；HG-ESS，高级别子宫内膜间质肉瘤；AS，腺肉瘤；UUS，未分化子宫肉瘤；SMA，平滑肌肌动蛋白；ER，雌激素受体。

%的ARMS呈阳性。

2肌细胞生成素。

3与ERMS相比，ARMS中呈更强的阳性反应。

　　4在ARMS中可阳性。

　　5小部分可局灶阳性。

　　6大于75%的细胞。

　　7在“低级别”区域，高级别区域阴性。

　　8仅在上皮成分中。

　　9除非出现肌源性分化。

　　RMS常作为子宫癌肉瘤的一种组成成分（间叶性成分中的横纹肌肉瘤成分），可从局灶至广泛。因此，为了寻找上皮性成分，必须对子宫肿瘤进行充足的取材。这种取材原则也有助于排除AS的肉瘤样过度生长，因为当上皮成分数量上有限时可能更具挑战性，然而在癌肉瘤中它通常为主。

　　据我们所知，文献中关于取材多少数量才能排除伴横纹肌肉瘤分化的肿瘤（非RMS）没有标准的指南。在这种情况下，每厘米一块组织的“经验法则”或许可应用，不同病例之间可有一些差异。此外，在显微镜检查的时候，仔细检查尽力确定恶性腺体（癌肉瘤）或如叶状结构的生长方式、“不规则囊腔”或腔内突起（AS）是必要的。

　　LMS比RMS更常见，这些肿瘤具有明显的形态学重叠，特别是当LMS组织学上呈高级别和／或当RMS是多形性亚型时。免疫组化对区分这些肿瘤非常有帮助的，因为LMS表达caldesmon，myogenin和Myo-D1则是阴性，而RMS则相反。

　　HG-ESS在许多方面与RMS不同。HG-ESS是一种形态学上双相性肿瘤，由类似增殖型子宫内膜（类似于低级别子宫内膜间质肉瘤）的区域组成，混合局灶性高级别、恶性上皮样细胞。低级别成分表达CD10和雌激素受体（ER），而上皮样区域为阴性，但强阳性表达cyclin-D1。如果在组织学基础上不能进行区分，那么myogenin和MyoD1的免疫组化和分子研究可能有帮助，因为HG-ESS对这些标志物是阴性的，且这些肿瘤具有YWHAE和FAM22的基因易位。

　　UUS由于缺乏特异性分化谱系而是一个排除性诊断。因此，免疫组化标志物可能有所变化；但是平滑肌标记物呈强阳性，更重要的是不表达骨骼肌标记物。

　　AS，如前所述，在部分病例可能有横纹肌母细胞成分。区分RMS和AS伴肉瘤样过度生长最有用的组织学特征是缺乏叶状结构（被认为是大乳头），这是AS的典型特征。在这两种疾病中都可看到“生发层”区域，这可能是一个诊断陷阱。

　　4.4临床

　　子宫RMS的预后很差，大多数患者在诊断时已出现广泛转移。Gerber等在最近的一项研究中调查了10年多时间内例发生于各个部位的RMS成年患者，他们发现非转移患者的五年总体生存率为45%，转移患者为26%，治疗失败与预后不良相关。

　　关于成人RMS治疗的数据是有限的。在一项由Ferrari等进行的大型回顾性研究中，他们对一个大的队列病人也包括发生于所有部位RMS的治疗结果进行了调查。作者发现对化疗的总体反应率为85%，5年总体生存率为40%。由于反应率与儿童相似，他们建议患有RMS的成人和儿童患者应该接受相同的治疗方案。另一项值得注意的是对成人RMS治疗的研究，研究结果发现使用阿霉素、异环磷酰胺和长春新碱的化疗方案当结合手术和放疗，在两年内获得了55%的总体生存率和64%的无病生存率。关于靶向治疗，目前很少有FDA批准的用于治疗软组织肉瘤的药物。Pazopanib是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以阻止血管生成和抑制肿瘤生长，作为RMS的一种替代治疗方案而被用于探索中。然而，这种疗法的应用（与RMS的大多数治疗一样）是非常有限的，需要进一步的研究来明确包含靶向治疗方法。

　　总之，子宫RMS可能是一种认识不足的侵袭性肿瘤，常与苗勒氏恶性肿瘤的其他类型相混淆。适当的形态学评估结合免疫组化，在某些情况下进行细胞遗传学研究可足以做出对该肿瘤的诊断。尽管有现代的治疗策略，但其预后仍然很差。

　　文献出处：PintoA,KahnRM,RosenbergAE,etal.Uterinerhabdomyosar







































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