Nature风湿病学最新免疫检查点抑制剂

大家好，这是我解读的第二十篇文献，本文于年3月8日发表于Nature风湿病学顶刊NatureReviewsRheumatology，题目为《TNFintheeraofimmunecheckpointinhibitors:friendorfoe?》，本文对TNF，TNF抑制与癌症之间的关系进行讨论，大量证据表明，至少短疗程的抗TNF治疗对接受免疫检查点抑制剂(ICI)所导致的免疫相关不良事件(irAE)是安全的。临床前研究表明，TNF抑制可能增强ICI治疗的抗肿瘤作用，同时改善irAEs。

1.背景介绍

免疫疗法现已成为一种继手术、放疗、化疗之后的一种标准疗法。免疫检查点抑制剂（ICIs）是单克隆抗体，可以通过阻断下游的调控因子如CTLA4、PD1、PDL1进行治疗。然而，在增强宿主免疫反应的同时，在80%的治疗患者中会引起自身免疫不良事件（irAE）。irAE会影响人体的几乎任何器官，但不同的ICI往往会针对不同的器官。例如，皮疹和结肠炎在抗CTLA4中较为常见，而关节炎和肺炎在抗PD1和PDL1中较为常见。

在接受ICI治疗的癌症患者中约有4%会发展为炎症性关节炎，其中大多数患者为类风湿性关节炎（RA）或风湿性多发性肌痛症，类风湿因子和抗CCP抗体可存在与该类患者中，但不如RA患者常见。ICI引起的炎症性关节炎的治疗指南基于专家共识，并借鉴了大量RA疗法。大多数患者最初接受皮质类固醇治疗，剂量取决于关节炎的严重程度，而其他药物包括羟氯喹，柳氮磺吡啶和甲氨蝶呤。患有类固醇难治性或持续类固醇依赖性关节炎的患者需要使用TNF抑制剂或条件性使用IL-6R进行治疗。

2.TNF的多重作用

年，Carswell等科学家首次分离出TNF，并发现TNF可以导致肿瘤细胞出现内毒素引起的出血性坏死；

年，编码TNF基因的片段被克隆，并于年克隆了小鼠TNF基因片段；

年，William等使用细菌提取物分离TNF用于治疗肿瘤患者，尽管他的临床病例报告的有效性尚存争议，但他的工作激发了后续动物模型的开发；

抗TNF抗体的发展进一步揭示了TNF在RA滑膜炎症中的重要性，并发现TNF在癌症，败血症和炎症性疾病中的病理生理学起重要作用。

2.1TNF在癌症中的作用

早期人们就已经意识到TNF的治疗窗较为狭窄，因此TNF并不能作为理想的癌症治疗药物。在临床试验中，TNF可以导致急性休克，并且未出现先前报道的抗肿瘤效应。在人体中，TNF的生理浓度为10pg/ml，然而在临床试验中使用的TNF剂量可以是血清中TNF的浓度为10ng/ml。当前认为，高剂量TNF所诱导的出血性肿瘤坏死由由于TNF的促凝作用所介导，并且TNF可以在体外诱导内皮细胞的死亡。目前的共识认为单独的可溶性TNF并不直接对癌细胞产生细胞毒性，而跨膜性的TNF具有细胞毒性作用。

然而，在s年代也同时出现另一种呼声：TNF实际是一种肿瘤促进因子。研究人员在患有慢性骨髓性白血病中发现可以产生TNF，并作为自分泌生长因子。在动物模型中也发现，低剂量的TNF可以诱导血管形成，后续也发现TNF可以通过促进血管生成来促进肿瘤生长。

s发现，生理水平的TNF在肿瘤发生中起重要作用。TNF敲除小鼠的发展导致发现TNF的缺乏对由致癌物DMBA41诱导的皮肤肿瘤具有保护作用。同样，TNF受体敲除小鼠也免受皮肤肿瘤的侵害，TNF抑制剂对于结肠肿瘤具有保护作用。

TNF促进肿瘤发生的其他证据来自与幽门螺杆菌感染相关的胃癌研究。慢性胃炎，胃肠化生，胃异型增生或胃腺癌患者的胃粘膜组织样品均显示出比健康个体样品更高的TNF表达水平。此外，在同一个体中，TNF的较高表达与幽门螺杆菌的阳性相关，这表明胃癌与幽门螺杆菌感染的相关性可能由幽门螺杆菌诱导宿主TNF产生所介导。

2.2TNF在炎性疾病中的作用

TNF抑制剂用于治疗炎性疾病的第一个随机双盲试验是RA的一项研究，其中TNF抑制剂疗效显著。此后，TNF抑制剂的适应症扩展到银屑病关节炎，牛皮癣，强直性脊柱炎，青少年特发性关节炎，克罗恩病和溃疡性结肠炎。

TNF是一种细胞因子，可以通过两个表面受体：TNFR1和TNFR2，分别促进和抑制炎症。TNFR1在所有细胞中表达，而TNFR2在部分细胞类型中表达，如免疫细胞，内皮细胞和神经元细胞。一般情况下，TNF通过TNFR1信号传导激活先天免疫应答，通过TNFR2信号传导抑制适应性免疫应答。间质细胞中的TNFR1信号激活天然免疫反应，从而促进RA，脊柱关节炎（SpAs）和炎性肠病（IBD）的发生。TNFR2信号对适应性免疫反应的抑制作用被认为可以解释多发性硬化症患者试验中TNF抑制所致疾病的意外恶化，以及接受TNF抑制剂治疗患者中偶发性脱髓鞘疾病的发生。

TNF在RA和IBD中的作用研究最为透彻，在RA患者的滑膜样本中发现TNF的高表达，在滑膜成纤维细胞和巨噬细胞表达TNF受体。TNF通过滑膜成纤维细胞上的TNFR1发出信号，以诱导IL-6，IL-8和前列腺素E2的产生。通过TNF抑制剂的治疗可以减少TH1和TH17细胞在关节中的积累。

在IBD中，TNF抑制剂可以诱导巨噬细胞变为抑炎表型，改善肠道炎症。

ICI引起的炎症性关节炎和结肠炎与RA和IBD具有相同的分子特征。并发现在样本中TNF表达水平的增加，这也为TNF抑制剂用于治疗ICI导致的炎性关节炎和结肠炎提供支持。

3TNF抑制剂的使用和肿瘤风险

3.1对ICI有效性的影响

在一项对27名接受ICI治疗的黑色素瘤并引发结肠炎的患者中，使用TNF抑制剂治疗后患者的PFS（无进展生存期）中位数为3个月，与之前未使用抗TNF治疗的患者相当。

同样在一项ICI引起的结肠炎患者的回顾性研究中发现，单独接受皮质类固醇激素治疗的患者（n=38）与接受皮质类固醇激素加TNF抑制剂治疗的患者（n=23）相比，总生存率无差异（P=0.）。

从经验上看，肿瘤微环境中的TNF信号传导对促进或抑制ICI治疗中的肿瘤活性具有中和效应，这也意味着TNF的抑制并不会减弱抑制ICI的活性。

3.2对癌症风险的影响

在上市后监测中对使用TNF治疗的患者对癌症风险的影响进行数据收集。发现自身免疫病患者的癌症风险会比正常人更高，但影响因素不一，且较为复杂。尽管风湿性疾病患者的本底过高混淆了与TNF抑制剂相关的癌症风险，但现有证据表明抑制剂并不会增加实体瘤的风险。在IBD患者中接受TNF抑制剂加硫唑嘌呤的患者淋巴瘤的风险可能增加，在接受TNF抑制剂治疗的银屑病患者非黑色素瘤皮肤癌的风险可能会增加。

4irAE治疗：抗TNF抑制剂安全吗？

在本章节中，研究人员总结了肿瘤微环境中存在的免疫细胞和非免疫细胞类型，如下表：

并且作者对TNF抑制和免疫检查点抑制中的促肿瘤和抗肿瘤效应进行分析，如下图：

从以上模型中可以看出，TNF抑制剂可以促进抗肿瘤免疫细胞的活性，如CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤（NK）细胞，同时抑制免疫抑制细胞如Treg和MDSCs，因此具有抗肿瘤效应，并放大ICI药物的作用。

结论

1.临床前研究提供的证据表明，短期使用TNF抑制剂可改善免疫相关不良事件（irAEs），并且不会抑制免疫检查点抑制剂（ICIs）的抗癌作用。

2.除非黑素瘤皮肤癌和可能的淋巴瘤外，风湿性疾病的TNF抑制剂治疗似乎并未增加罹患癌症的风险。

3.短期使用TNF抑制剂治疗ICI相关的irAE可能是安全的，但缺乏长期使用TNF抑制剂治疗irAE的安全性数据。

4.需要临床研究直接评估TNF抑制剂治疗对ICI疗效的影响，以得出关于irAE的TNF抑制剂治疗安全性的结论。

参考文献

Chen,A.Y.,Wolchok,J.D.Bass,A.R.TNFintheeraofimmunecheckpointinhibitors:friendorfoe?.NatRevRheumatol().