婴儿横纹肌肉瘤的临床异质性

印象

婴儿横纹肌肉瘤（RMS）是一种具有多种临床表现和预后的特殊疾病。

新的融合阳性SRMS有一个非常好的结果，这可能允许在未来更保守的治疗。

婴儿横纹肌肉瘤（RMS）是一种具有多种临床表现和预后的特殊疾病。为了更好地了解婴儿RMS的临床异质性，我们进行了一项综合的临床、组织学和分子分析。

方法：

从年到年，法国共鉴定出37名小于6个月的婴儿，诊断为RMS，并有肿瘤档案材料。分析临床资料、中心病理检查和包括RNA测序在内的分子结构。

结果：

9例（5%）是胚胎性RMS（ERMS）（包括3例PTCH缺失的高分化ERMS），8例（22%）是梭形细胞RMS（SRMS）（3例VGLL2-，例NTRK-，2例（B）RAF融合），6例（6%）是肺泡RMS（ARMS）（均为FOXO-或PAX3融合），2例是未分类RMS，2例低分化RMS具有回顾性诊断为横纹肌样肿瘤（RT）伴INI表达缺失。两名RT患者死于疾病进展迅速。RMS的5年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为62%（95%CI，47-82）和52%（95%CI，37-72）。复发例（3%），原发性难治性疾病4例（%）。在单变量分析中，EFS和OS只与组织学亚型相关，与已知融合阳性SRMS的00%存活率相关。RNA簇表达主要表现为ARMS、ERMS和VGLL2融合簇，由SRMS和ERMS组成。

结论：

本研究的生物病理结果支持婴儿RMS的不同预后。新的融合阳性SRMS有一个非常好的结果，这可能允许在未来更保守的治疗。

这项研究回顾了法国在25年内接受治疗的6个月以下婴儿的37RMS的临床，组织学和分子学数据。SMARCB/INI染色在该人群中很重要，因为这两个婴儿的结蛋白和肌原蛋白阳性分化差的转移性RMS均被二次诊断为INI缺陷型RT，疾病进展迅速且死亡。此外，生物病理学结果支持这种异质性人群的不同预后，融合阳性SRMS的预后非常好，而ARMS和ERMS的治疗过程也较积极，治疗失败率约为50％。

在WHO分类中，梭形细胞/硬化性RMS已被重新定义为独立于ERMS的独立病理学实体。然而，SRMS的定义标准尚不统一，因为在不同的地方观察到“梭形细胞”RMS类型的RMS，具有VGLL2重排或MyoD突变的RMS。该形态学术语没有定义精确的实体，而是定义了具有不同肿瘤的异类。Allagio等报道了7例VGLL2阳性RMS病例，与我们的病例极为相似，肿瘤细胞形态单一，嗜酸性细胞胞浆细腻而稀疏，细胞核呈椭圆形至波浪形。所有肿瘤均呈斑片状弥散性结节染色，以及散在的多灶性肌生成素和MyoD反应性。我们的研究人员以及Allagio出版的研究成果以及我们最近的法国经验证明了VGLL2型SRMS的优异疗效。通常情况下，年龄很小的婴儿-但也已被诊断为年龄较大的婴儿-在背部，头部和颈部或四肢都有局部疾病，并且可能对化疗的肿瘤反应较差（在当前队列中，七个可评估的SRMS，两个具有部分响应，四个具有SD/次要响应）。在该队列中，除了年6月之后诊断出的病例（表2）外，八个VGLL2型SRMS均未复发。

重要的是，除一名婴儿外，所有婴儿均进行了RMS量身定制的化学疗法，但有七名婴儿的手术不完全，其中一名没有进行局部治疗，而没有接受其他放疗。这些结果，以及其他人所发表的结果，建议在未来推荐一种更为保守的SRMS方法，尤其是避免残废手术和/或放疗。

先前的出版物报道了在具有高肌原性分化水平的RMS肿瘤中，PTCH失活突变（导致（Hh）信号通路激活）或Hh信号通路失调。高分化RMS肿瘤和横纹肌瘤可能形成肿瘤的连续频谱。值得注意的是，没有婴儿出现以PTCH失活突变为特征的无基底细胞癌（或Gorlin综合征）。最后，具有梭形细胞肉瘤的三种SRMS共享形态特征携带融合蛋白（即BRAF-SYPL，TPM3-NTRK或TOP2BRAF）在其他类型的MMT中报道，包括婴儿纤维肉瘤。这些特定的SRMS可能代表RMS与其他MMT之间的“灰色地带”，并且可能会从包括新靶向疗法在内的未来适应治疗中受益。本系列还证实了婴儿ERMS和ARMS的预后令人沮丧。值得注意的是，与老年患者（2％）的RMS相比，我们观察到了大量早期进展（％）。所有病例均发生在融合阴性的非高分化ERMS中，尽管进行了强化化疗，但仍导致死亡，这可能表明某些婴儿ERMS的特定生物学基础，尽管目前的RNAseq分析尚未证明。重要的是，即使在SRMS中也没有观察到myoD突变，证实了它主要发生在老年患者中.最近，儿童肿瘤学组（COG）报告了24名年龄≤24个月的儿童的结局，他们采用ARST和ARST没有明确确定SRMS或高分化ERMS。整个队列的5年EFS和OS率分别为68％和82％。在2至24个月大且接受包括放射疗法在内的方案指定疗法的患者中，EFS显着更高（占患者的58％）。小于岁的婴儿的5年EFS为58％，略好于本系列的49％的EFS，在该系列中，只有4个婴儿（所有近距离放射治疗）（％）接受了放射治疗，但83％接受了手术，合作团体之间有不同的治疗策略。

最后，经过病理检查和分子分析后，在IHC和转录组分析中，两个低分化的结缔组织和肌原蛋白阳性RMS（图）被诊断为MINI缺失INI。在RT中首次报道了Desmin和Myogenin表达。它强调，即使在结蛋白/肌纤维蛋白原阳性的肿瘤中，也需要进行INI免疫染色才能进行MRT诊断，并且应系统地对婴儿的RMS分化不良进行诊断。确实，横纹肌样表型是由分化程度不同的低分化肿瘤所假定的最终常见形态学途径。尽管在基因上基本相似，但最近的数据表明，RTs在表观遗传上可能具有潜在的不同细胞起源，并且在细胞谱系上并不代表统一的肿瘤组。的确，横纹肌样表型是由分化差，分化模式差的低分化肿瘤所假定的最终常见形态学途径。此外，两名患者的临床表型（转移性表现，强化治疗后的原发性难治性疾病和快速死亡）以及聚类分析也支持MRT诊断。

总之，我们工作的生物病理学结果支持了这种异质性RMS婴儿异质性人群的不同预后，其中VGLL2重排的SRMS具有很好的预后，而ARMS和ERMS都有明显的侵袭性病程。融合阳性的SRMS似乎表现为中度恶性肿瘤，将来可能会受益于更为保守的策略。对于ERMS和ARMS，需要替代方法以及更大的研究和国际合作，以研究强调肿瘤侵袭性的生物学机制，尤其是在婴儿ERMS中。

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