综述肿瘤免疫治疗百年回顾与展望

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作者及单位

赵璇，张毅

医院生物细胞治疗中心

医院肿瘤中心

河南省肿瘤免疫与生物治疗重点实验室

本文引用格式

赵璇，张毅.肿瘤免疫治疗百年回顾与展望[J].郑州大学学报（医学版），,54(3):-

关键词：免疫治疗，肿瘤

年全球大约有万癌症新发病例和万癌症死亡病例，其中亚洲人群分别占近一半和近七成[1]。恶性肿瘤严重威胁到了人类的健康和生活。手术、放疗、化疗是肿瘤治疗的传统手段[2]，免疫治疗目前已经成为治疗肿瘤的第四种手段。随着肿瘤生物学、免疫学和基因组学研究的快速发展，肿瘤免疫治疗在基础研究和临床试验中不断取得突破性的成果，获得了一系列令人瞩目的成绩，逐渐成为肿瘤治疗的重要手段。而免疫治疗取得目前的地位，也几经沉浮，历经一百三十多年的发展（图１）。

图1肿瘤免疫治疗百年大事件

1萌芽期（s~s）年一名年轻女性患者因外伤导致手臂肿胀及剧烈疼痛。接诊她的纽约外科医生williamColey通过检查认为患者并非普通感染，而是患有一种高度侵袭性的圆形细胞肉瘤。尽管患者接受了根治性手术，但病情仍进展迅速，令coley束手无策，很快疾病夺去了患者的生命。这件事对刚刚从医不久的coley打击很大，但也坚定了他寻找治疗方法的决心[3]。他查阅了大量的文献资料及患者的既往病历，发现感染有可能使患者的肿瘤消退。因此coley提出可以通过人为制造感染来治疗癌症，并发现细菌毒素（后人称为coley毒素）可以使部分无法手术的癌症患者肿瘤缩小甚至消失[4]，这被后人认为是揭开了肿瘤免疫治疗的序幕。尽管coley毒素在小部分癌症患者身上取得了疗效，但由于其用法用量很难掌控且疗效不确定，这种治疗方法逐渐淡出人们的视线。此后由于放疗、化疗的相继出现，肿瘤免疫治疗一直被忽视。2缓慢发展期（1s~s）

二十世纪五六十年代，卡介苗和其他具有免疫刺激作用的粗提物，陆续在一些恶性肿瘤中显示出一定的疗效[5-6]。随后人们观察到化学制剂诱发的肿瘤在同系小鼠中产生移植排斥，并且少数实体瘤患者出现了肿瘤“自发”消退现象，这些都提示利用新的免疫学方法可能引起肿瘤消退[7]。彼时科学家们认为是细胞免疫，而不是体液免疫，发挥了抗肿瘤作用。随着卡介苗在如膀胱癌[8]等的治疗中取得良好的效果，给免疫功能正常的患者瘤内注射卡介苗被认为是当时治疗转移瘤最有效的方法[9]。年单克隆抗体制备技术的出现，在免疫学技术及免疫治疗领域产生巨大的影响。二十世纪八十年代，Rosenberg团队[10-12]用淋巴因子活化的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercell,LAK）及白细胞介素-2（interleukin-2,ILL-2）治疗晚期肿瘤获得成功，证实了IL2活化的淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用；陆续在肾癌、恶性黑色素瘤中进行了大量的临床试验，开创了细胞因子和过继细胞免疫治疗的先河。随后，科学家们进一步发现并研究了干扰素-α（in-interferon-α，IFN-α）的临床应用价值，证实其对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和其他实体瘤有抗肿瘤作用[13-14]，并因此成为美国食品及药品管理局（FDA）批准的首个应用于ⅡB/Ⅲ期恶性黑色素瘤的免疫疗法。IL-2因在包括肾癌、恶性黑色素瘤的多项临床试验中显示出抗肿瘤活性[15-16]，并且取得一定的疗效，成为第2个被FDA批准上市的细胞因子类药物。

尽管大剂量细胞因子以及联合LAK很快被用于多项恶性黑色素瘤治疗的临床试验，但大量回顾性分析的结果显示这种方法的临床客观有效率仅为16%[11,17]，并且常伴有毛细血管渗漏综合征等严重不良反应。肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）能更好地识别肿瘤细胞，具有一定的抗原特异性，并且体外扩增后TIL活性较LAK高倍以上[18]。此后，TIL在肿瘤过继细胞免疫治疗中的作用备受