CART细胞疗法最新研究进展除了抗癌,

CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。

1.6月17日，MemorialSloanKettering癌症中心研究团队宣布：嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法可用于治疗因衰老而引发的疾病，如肝纤维化。

这一研究成果题为《SenolyticCARTcellsreversesenescence-associatedpathologies》发表在Nature上。

CAR-T细胞疗法（CART-celltherapy），是一种用特殊处理后的T细胞来靶向癌细胞的免疫疗法。从患者自身（或其他人）的血液中提取T细胞，并对这些T细胞进行基因工程改造，让它们的表面可表达嵌合抗原受体（CARs）。当这些具有识别功能的CAR-T细胞被重新注射到患者体内后，可识别、攻击人体内癌细胞，从而达到治疗癌症的效果。目前，两种被批准的CAR-T疗法分别是诺华公司的Kymriah(tisagenlecleucel)和吉利德公司的Yescarta(Axicabtageneciloleucel)。

细胞衰老是指细胞周期停滞状态，在这种状态下增殖细胞会对促生长刺激产生耐受，不继续增殖。而细胞衰老是一把“双刃剑”，一方面能够阻止含有受损DNA的细胞复制，起到重要的抗肿瘤功能。另一方面会导致许多相关病变，如癌症、组织退化和炎症性疾病。找到一种安全清除衰老细胞的方法将是治疗这些疾病的重大突破。

基于这些特性，MemorialSloanKettering癌症中心的研究人员开始了关于细胞衰老的研究。他们对比了衰老细胞和其他类型细胞表面的分子，发现了一种叫做尿激酶纤溶酶原激活因子受体(uPAR)的分子广泛存在于衰老细胞表面，而在其他细胞表面很少出现，并通过实验证实了uPAR在患有老年相关疾病（如骨关节炎、糖尿病及纤维化肝病）患者体内组织中高水平表达。因此，他们设计了能够识别uPAR的CAR-T细胞。

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不同实验下小鼠的生存时间及生存率（来源：Nature）

研究人员给患有肺癌的小鼠分别注射治疗肺癌的CDK4/6抑制剂+靶向uPAR的CAR-T细胞和CDK4/6抑制剂+未转染的T细胞。结果显示，CDK4/6抑制剂+靶向uPAR的CAR-T细胞疗法显著地延长了小鼠的生存期，并且没有引起毒性。研究人员还用靶向uPAR的CAR-T细胞对含有肺癌的肺组织进行处理，发现处于衰老状态的肿瘤细胞数量明显下降。

除了癌症，研究人员还研究了CAR-T细胞对肝纤维化的作用，发现CAR-T细胞成功地消除了两种不同小鼠肝纤维化模型的衰老细胞。

研究人员表示将继续研究靶向uPAR的CAR-T细胞在其他衰老相关疾病中的应用，如动脉粥样硬化、糖尿病和骨关节炎，希望能开发出用于人类临床的CAR-T细胞。

该研究的共同作者ScottLowe说：“我们认为这种方法有可能解决许多与衰老相关的疾病。”

2.AngewChem：重大进展！开发出利用小分子进行化学编程的开关型CAR-T细胞疗法虽然两种CAR-T细胞疗法---诺华公司的tisagenlecleucel（商品名Kymriah）和吉利德公司的axicabtageneciloleucel（商品名Yescarta）---已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗白血病和淋巴瘤，但是它们对占所有癌症90%的实体恶性肿瘤的治疗效果仍有待临床证实。一个主要的障碍是肿瘤的免疫抑制环境能阻止T细胞的浸润、激活和招募。另一个挑战是鉴定在癌细胞表面上选择性表达的细胞表面受体，CAR-T细胞特异性地靶向该细胞表面受体，从而使得它们不伤害健康的细胞和组织。在这方面，癌细胞表面组（cancercellsurfaceome,指的是位于癌细胞表面上的全部大分子）的口袋组（pocketome，指的是在细胞表面上的每个大分子中存在的全部结合位点）部分，包括癌细胞表面受体及其复合物上的小分子结合位点，从而提供了一个较大的药物可靶向的空间，该空间只有小分子才能进入。因此，小分子可以作为包括抗体在内的天然识别库的补充。然而，与抗体相比，小分子在癌症免疫治疗中具有不合适的药代动力学和药效学特性。人们试图利用各种化学编程抗体、化学编程双特异性抗体以及相关概念解决这些缺点，而且也有人报道了能够赋予小分子募和激活CAR-T细胞能力的方法。图1.cp-Fab系统的设计和概念。图片来自AngewandteChemie,,doi:10./anie.05432。在利用常规的抗体Fab片段控制的开关型CAR-T细胞平台的基础上，来自美国国家癌症研究所、斯克里普斯研究所和医院的研究人员将这种平台调整为由化学编程Fab（chemicallyprogrammedFab,cp-Fab）控制。这有效地将对T细胞招募和激活的控制转移到靶向癌细胞表面受体的小分子上。cp-Fab是在体外组装的，可用于在体外或体内激活CAR-T细胞。这种cp-Fab/CAR-T系统具有高度的通用性，唯一可变的成分是小分子，因此能够广泛地利用CAR-T细胞的力量探究细胞表面大分子的结合位点。相关研究结果近期发表在AngewandteChemie期刊上，论文标题为“ChemicallyProgrammableandSwitchableCAR‐TTherapy”。为了对cp-Fab/CAR-T系统进行概念验证，这些作者着重