如何提高卵巢癌肉瘤治疗疗效

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》年4期-页

作者：朱　俊，吴小华

作者单位：医院妇科，上海

通讯作者：吴小华，电子信箱：wu.xh

卵巢癌肉瘤，又称为卵巢恶性中胚叶混合瘤(malignantmixedmulleriantumors,MMMTs)，是临床上罕见的但恶性程度极高的一类肿瘤，仅占所有卵巢恶性肿瘤的1%～2%。尽管癌肉瘤的发病率较其他恶性肿瘤更低，但对放化疗敏感性较低且预后更差。本文主要就卵巢癌肉瘤的临床病理特征及治疗现状作一介绍。

1卵巢癌肉瘤的流行病学研究

癌肉瘤尽管发病率低，但致死率却高达16.4%。卵巢癌肉瘤的发病危险因素主要包括女性未产、高龄、肥胖、长期服用雌激素及他莫西芬(tamoxifen)。患者平均发病年龄偏高，发病时年龄介于60～70岁，多数患者呈绝经后发病且生产次数较少。相较于其他生殖道恶性肿瘤，癌肉瘤具有更强的侵袭性，且患者生存预后明显更差。

2卵巢癌肉瘤的病理表现

癌肉瘤包含恶性上皮和恶性间质两种成分。镜下可见两种成分严密交错或相互独立，大多数患者恶性间质成分占肿瘤成分的一半以上。恶性上皮成分主要由分化较差的腺癌组成，包括乳头状腺癌或内膜样腺癌成分，其他组织类型包括透明细胞癌、基底鳞状细胞癌、腺鳞癌和未分化癌等。根据恶性间质组成的成分不同可分为同源性或异源性两种不同的组织亚型，同源性指肉瘤成分类似于纤维肉瘤或平滑肌肉瘤(与苗勒管系统同源)，异源性则是指出现正常情况下生殖道不具有的组织如软骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤等。研究发现约1/3的癌肉瘤同时拥有2种或以上的肉瘤样成分，其中高级别间质肉瘤是较常见的类型。相关研究表明异源性癌肉瘤较同源性多见，且异源性癌肉瘤的预后更差，但也有研究声称癌肉瘤的间质成分并不影响生存预后。

3卵巢癌肉瘤的临床表现

卵巢癌肉瘤的临床表现类似上皮性卵巢癌，临床分期采用FIGO卵巢上皮性癌诊断标准。但发病年龄较上皮性癌大，且疾病进展更快，往往确诊时已经处于FIGOⅢ/Ⅳ期。典型的临床表现包括下腹部疼痛、腹胀、早饱、腹部膨隆以及胃肠道症状，往往比其他类型卵巢癌更重。体检可发觉明显肿块，据估计约超过90%的患者确诊时病灶已经发生转移，30%患者腹水明显，部分患者血清CA水平升高。

4卵巢癌肉瘤的治疗

目前针对女性生殖道癌肉瘤并没有特定的治疗指南，最佳治疗方案仍不明确。根据NCCN指南建议，子宫与卵巢癌肉瘤的治疗方案主要参考上皮性卵巢癌的治疗方案，同时建议加强此类恶性肿瘤的综合治疗。

4.1手术治疗手术治疗是目前治疗女性生殖道癌肉瘤的有效方法之一。一般来说，卵巢癌肉瘤的患者需要接受最大程度的肿瘤细胞减灭手术，而满意的肿瘤细胞减灭手术为手术残留病灶直径小于1cm。Rutledge等对31例行手术治疗的晚期（Ⅲ期）癌肉瘤患者进行研究后发现，手术残存病灶的大小与生存率显著相关（P=0.03）。淋巴结切除被认为与改善癌肉瘤的预后显著相关。Garg等通过监测、流行病学和最终结果数据库(surveillanceepidemiologyandendresults,SEER)分析了例子宫癌肉瘤与例卵巢癌肉瘤患者的临床数据后发现，相较于未行淋巴结清扫的子宫及卵巢癌肉瘤患者，淋巴结清扫使患者病死率分别降低33%(HR0.67,95%CI0.61～0.74)与34%(HR0.66,95%CI0.56～0.78)。

4.2化疗虽然早期癌肉瘤将手术作为主要治疗方式，但是术后容易复发；而对于绝大多数晚期的癌肉瘤患者，术后腹盆腔复发率较高，即使进行术后放疗也不能完全避免复发。故术后辅助化疗在减少肿瘤复发方面具有显著意义。目前临床上并没有标准的化疗方案，绝大多数研究将术后化疗作为Ⅰ/Ⅱ期患者的术后辅助治疗及晚期患者的姑息治疗方式。癌肉瘤患者常用的单药化疗药物包括异环磷酰胺（有效率29%～36%），顺铂（28%～42%），阿霉素（10%～25%）以及紫杉醇（18%）。

不少研究发现联合化疗方案较单药化疗的优势日益明显，但是目前尚无标准的联合用药方案。临床上癌肉瘤往往以铂类为基础进行化疗，并通过与其他化疗药物联合使用以促进患者的生存预后。常用的联合化疗方案包括：（1）紫杉醇+卡铂：Powell等对46例事先未行化疗的晚期或复发癌肉瘤患者，分别给予紫杉醇（mg/m2,3h）+卡铂（AUC=6）3～6个疗程，患者的总体缓解率为54%(95%CI,37%～67%)。化疗过程中出现的不良反应主要为血液学毒性、疲劳及外周神经病变。另一项对23例癌肉瘤患者的Ⅱ期前瞻性研究也发现了类似结果，23例晚期或复发患者的疾病进展时间为9.5个月，总生存期（OS）为21.1个月，主要的不良反应包括疲劳、脱发及中性粒细胞减少。

其他化疗药物包括索拉菲尼，拓扑替康，顺铂+异环磷腺癌+美司钠，吉西他滨+多西他赛等，但是这些药物在癌肉瘤患者中的疗效并没有表现出显著的优势，并且在治疗过程中产生较多的不良反应。目前临床上对于卵巢癌肉瘤化疗的文献报道较少。

4.3放射治疗放疗在卵巢癌肉瘤中较少使用，早期卵巢癌肉瘤患者中应用放疗是否改善预后目前尚无明确报道。

4.4靶向治疗目前，靶向治疗越来越多应用于妇科恶性肿瘤。研究发现，女性生殖道癌肉瘤中呈现高表达的基因有abl(45%)，FDGFR-β(%)，Her-2(19%)，其他基因包括PR、ER、VEGF、EGF等也呈相应水平的高表达。临床上已有多种不同的靶向治疗药物正处于研发的不同阶段。Sorafenib是一种能抑制酪氨酸激酶受体的单克隆抗体，Ⅱ期临床研究结果表明，16例晚期子宫癌肉瘤患者口服Sorafenib后的部分缓解率为5%，且42.5%的患者病情稳定，中位总体生存时间为11.4个月。Trastuzumab作为一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能够选择性地作用于Her-2基因的细胞外部位，其在体外及动物试验中均显示可抑制Her-2过表达的肿瘤细胞的增殖，而是否改善卵巢癌肉瘤患者的预后目前尚处于研究阶段。

5癌肉瘤预后

癌肉瘤患者预后较差，即使是早期卵巢癌肉瘤患者(Ⅰ期)，其预后也较同期别浆液性癌更差，两者的5年生存率分别为65.2%(95%CI,58.0%～71.4%)与80.6%(95%CI78.9%～82.2%)，同样晚期癌肉瘤的5年生存率为18.2%(95%CI14.5%～22.4%)，而晚期浆液性癌的5年生存率为33.3%(95%32.1%～34.5%)。癌肉瘤的复发率也较一般妇科恶性肿瘤高。卵巢癌肉瘤的复发率更高达70%。肿瘤的分级与分期、病理类型、术后辅助治疗是卵巢癌肉瘤重要的预后因素。（参考文献略）

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