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编译：Ryy来源：肿瘤资讯

Abstract：Aldoxorubicin对比研究者选择方案（IC）治疗复发/难治性软组织肉瘤的III期临床研究

背景：Aldoxorubicin(A)是一种新型的可共价结合于循环白蛋白的药物，可以在肿瘤细胞累积并在肿瘤的酸性微环境中释放出阿霉素。在许多小鼠模型中以及II期STS研究中，与阿霉素相比较，表现出更强的抗肿瘤活性。研究设计：这是一项III期开放性研究，对比A与研究者选择方案（IC）用于化疗后复发或难治性软组织肉瘤（STS）的疗效及安全性。研究目的：1主要研究目的：AvsIC的疗效：无进展生存期（PFS）；2次要研究目的：AvsIC的疗效：肿瘤反应率（ORR）、疾病控制率（DCR；CR+PR+SD＞4个月），总生存期（OS）和安全性。

方法：A:mg/m2(相当于阿霉素mg/m2)ivq3wks。IC药物：阿霉素，帕唑帕尼、异环磷酰胺、吉西他滨/多西紫杉醇或研究单位的标准治疗方案；主办方提供G-CSF。监测不良反应事件、血生化、全血细胞计数、心电图及超声心动检查。CT扫描前30周每6周一次，此后每12周一次。采用RECIST1.1标准由独立中央委员会盲法进行评估。

结果：79个国家，例患者被随机。例(72%)来自北美(NA)，例(28%)来自世界其他地区(ROW)。平滑肌肉瘤42.5%，脂肪肉瘤15%、滑膜肉瘤9%，其他33.5%。L-肉瘤（平滑肌肉瘤＋脂肪肉瘤）共占57.5%。中位PFS（m），对于总体人群：A=4.06;IC=2.96;p=0.12;HR=0.82(0.64-1.06)；北美人群：A=4.21;IC=2.96;p=0.;HR=0.71(0.53-0.97)；L-肉瘤人群：A=5.32;IC=2.96;p=0.;HR=0.62(0.44-0.88)。DCR（％），对于总体人群：A=30.3;IC=20.9;p=0.;北美人群：A=32.9;IC=19.2;p=0.；L-肉瘤人群：A=37.5;IC=23.0;p=0.。ORR和OS将在后续报告。3/4级治疗相关不良反应(%):A=61.0;IC=46.4。治疗相关严重不良反应(%):A=27.0;IC=14.0。不良反应导致停药率(%):A=4.2;IC=6.3。治疗相关死亡事件：A=3;IC=0。左室射血分数50%(%):A=2.8%;阿霉素=12.8%。

结论：Aldoxorubicin是一种有效的、耐受性良好的治疗复发/难治性STS的药物，对于L-肉瘤患者显著优于标准治疗方案。临床研究信息：NCT。

Abstract:二代测序技术（NGS）对于软组织及骨肉瘤诊断和治疗的影响

背景：NGS对于肉瘤患者的应用前景尚未可知。

方法：采用NGS回顾性检测了种癌症相关基因DNA及种RNA基因重排。通过文献(发表于OncoKb.org,Pubmed)评价这些突变（mut）对诊断和治疗的影响。经机构审查委员会批准，我们评估了在斯隆-医院接受NGS检测的患者的临床结局。

结果：-年，共检测了例患者，包括56种组织学类型。平均年龄52岁(1-88)，女性占52%，最常见类型为肉瘤NOS(n=)。平均检测覆盖度X;没有发现融合及60,mut。已知的缺陷突变及新的基因(BRCA,ARID1,FANC)在例（9.6%）患者种被检测到。肿瘤突变负荷2.5/Mb(0–)。血管球瘤突变负荷最高，上皮样血管内皮瘤突变负荷最低。16%的患者具有FDA批准药物治疗产生的治疗相关改变(TLA)，7%的患者具有研究药物所导致的TLA。NCI-MATCH,ASCO-TAPUR或其他研究中约42%患者具有TLA。新发现的TLA包括AKT,ESR1,BRCA,NTRK,PTCH1,SMARCB1及其他。在例具有临床数据的患者中，60/(57%)具有至少一种TLA，其中30%进入匹配的研究，26例不符合或没有进入临床研究。使用NTRK,IDH1,BRAF,PI3K/mTOR,MDM2,SMARCB1或其他抑制剂的患者可以达到部分/完全缓解。5%的患者通过NGS改变了最初的病理诊断和治疗（例如平滑肌肉瘤改为脂肪肉瘤，透明细胞改为黑色素瘤）。5％的患者因耐药突变而避免了无效的治疗（例如脂肪肉瘤Rb缺失及palbociclib的使用）。

结论：我们的数据显示NGS对于肉瘤患者的辅助诊断及治疗选择具有显著影响。一些可疑的胚系突变需要进一步的验证。

Abstract:软组织肉瘤的基因组学：通向个体化治疗之路

背景：晚期软组织肉瘤患者预后极差，平均生存时间不足18个月。通过确定异常分子改变选择靶向治疗是改善患者预后的可行的、关键方法。

方法：我们通过AACRProjectGENIE测序分析肉瘤患者突变及基因拷贝数变化，确认活性突变患者比例。

结果：研究共纳入例患者，男性例。例（56%）为复杂基因组学肉瘤，例（25%）为易位相关肉瘤，例（19%）为其他类型肉瘤（非活性突变、简单扩增）。5中最常见组织学类型为：平滑肌肉瘤（n=；19.1%）；未分化多形性肉瘤（n=74，12.6%）、去分化脂肪肉瘤（N=55，9.4%），血管肉瘤（n=43，7.3%）、滑膜肉瘤（n=38，6.5%）。例（73%）患者具有至少一种突变。10种最常见突变基因为TP53(34.7%);ATRX(9.1%),RB1(8.4%),KMT2D(5.8%),NF1(5.3%),ATM(5.1%),PI3KCA(4.9%),ERBB4(4.2%),PTEN(4%),及ARID1A(3.7%)。例（85.9%）具有至少一种基因拷贝数改变。5种最常见的扩增基因为：MDM2(20%),CDK4(16.7%),GLI1,MAP2KA,与TERT(每种均为3.2%)，最常见的缺失基因为：RB1(12.7%),CDKN2A(10.3%),CDKN2B(9.7%),TP53(9.5%),PTEN(8.5％)。92.5%的患者具有至少一种适合靶向治疗的突变、拷贝数改变和/或基因融合（平滑肌肉瘤n＝/17%，多形性未分化肉瘤n=74/12%,去分化脂肪肉瘤n=54/9%,血管肉瘤n=41/7%,平滑肌肉瘤n=36/6%）。具体细节将在大会上做进一步报道。

结论：这是第一项关于软组织肉瘤采用NGS评价基因突变及拷贝数变化的大规模报道。我们的结果表明了活性突变的比例，说明了MULTISARC研究的基本原理：首个关于晚期软组织肉瘤患者外显子及RNA测序指导治疗决策的研究。法国政府支持该研究并将于年9月提交审议。

Abstract13:Pazopanib用于晚期恶性/去分化孤立性纤维瘤（SFT）的欧洲多中心、单臂、II期研究：西班牙（GEI）、意大利（ISG）、法国（FSG）肉瘤协作组研究

背景：SFT是一种罕见肿瘤。化疗对于晚期SFT作用有限。SFT具有丰富的血管网和血管内皮生长因子（肿瘤细胞和内皮细胞）以及VEGFR1/2（内皮细胞）表达，基于以上原理设计了国际、单臂II期研究来评价pazopanib(P)用于晚期SFT的疗效。临床及临床前研究显示与侵袭性差的SFT相比，侵袭性较强的SFT对于抗血管生成治疗效果更差(Stacchiottietal)。因此，本研究设计了2个不同的队列：典型的及恶性（M）/去分化(DD)SFT。这里我们展示后者的结果。

方法：主要入组标准：经中央病理审查根据STAT6(IHC和/或FISH或RT-PCR)确认的不可手术切除或转移性M/DDSFT，≥18岁，ECOG0-2，进展的和可测量的病灶。主要研究终点为反应率(RR)，由中央放射委员会评估。Pmg/d直至疾病进展或不可耐受的毒性。

结果：年6月至年11月，入组34例患者，平均年龄61岁（23-87岁）。平均肿瘤大小及有丝分裂数为77mm及8x10HPF。最相关3-4级毒性为中性粒细胞减少症（9%）和高血压（12%）。到目前分析时，31例可进行疗效评价。根据Choi标准评价疗效：PR16(52%),SD7(22%),PD8(26%)；根据RECIST标准评价:PR1(3%),SD19(61%),PD11(35%)。平均随访时间15个月，中位PFS为5.53个月(4.24-6.82月)，18月时生存率为72%。肿瘤大小5cm,有丝分裂数8及DD亚型患者PFS较差。ChoiSD及PR患者18月生存率可达90%，而PD的患者只有25%(p0.)；RECISTSD及PR患者18月生存率可达94%，而PD的患者只有45%(p=0.)。多因素分析，只有Choi标准是OS的独立预后因素，PD对于死亡风险显示HR11.9(2.3-63.1),p=0.。

结论：Pazopanib对于恶性SFT显示出治疗活性。Choi标准较RECIST标准对于治疗反应评价准确性更高。临床研究信息：NCT

Abstract14：CASPS研究确认cediranib对于腺泡状软组织肉瘤(ASPS)的疗效：一项国际性、随机、II期研究(C/A18)

背景：ASPS是一种罕见的疾病（占软组织肉瘤的0.5-1%），好发于年轻患者。对传统化疗不敏感。Cediranib(C)是一种血管内皮生长因子受体及酪氨酸激酶受体抑制剂，在单臂II期临床研究种显示出对ASPS的抗肿瘤活性。CASPS(NCT)研究旨在确认cediranib对这种惰性疾病的影响。

方法：治疗后6个月内进展的转移性ASPS患者按照2:1双盲随机给予C(30mgod)或安慰剂(P)治疗，患者年龄≥16岁。患者于治疗24周揭盲或疾病进展时揭盲，如果在P组立即开始C治疗。主要研究终点为治疗24周（或进展时）总靶向标志物(TMLsum)较基线变化比例。次要研究终点为无进展生存(PFS)、24周反应率及最佳疗效(RECISTv1.1)、安全性/耐受性及总生存(OS)。单侧检验p值，双侧检验90%可信区间。

结果：年7月至年6月，12个研究中心（美国、澳大利亚和西班牙）共入组48例患者。女性52%，平均年龄31岁。C组最常见≥3级不良反应为高血压(23%),腹泻(14%)及乏力(9%)。可评价患者44例，C组平均TMLsum－8.3%(IQR－26.2%－+5.9%)；P组为+13.4%(IQR－0.6%－+21.3%),两组具有统计学差异（p=0.3）。24周最佳治疗反应：部分缓解C组6/28(21%)vs.P组0/16(p=0.)；疾病稳定C组19/28(21%)vs.P组12/16(75%)。PFSHR(CvsP)＝0.54(90%CI0.30-0.97,p=0.)，两组中位PFS分别为10.8月vs3.7月，12个月时OS分别为96%vs64.3%。

结论：CASPS研究是目前该疾病最大型的随机研究，确认了C对于ASPS的治疗作用，显著降低了肿瘤负荷、提高了PFS。肿瘤组织标本及血标本将进一步检测以发现潜在的预测及预后标志物。临床研究信息：NCT。

Abstract15：Regorafenib(REGO)治疗尤文肉瘤及相关肿瘤（EWS）的II期临床研究：SARC研究结果

背景：Pazopanib对于治疗失败后的软组织肉瘤患者有效，但是目前缺乏激酶抑制剂对于特定亚型患者的数据。本次报道单臂、II期REGO治疗晚期EWS的数据。

方法：年龄18、ECOG0-2、器官功能良好的EWS患者，至少接受过1线治疗并在治疗后6个月内进展（PD）。进入研究前不能接受过口服激酶抑制剂治疗。REGO起始剂量mgPOQDx21q28d。毒性及不良反应发生时允许减量。主要研究终点为治疗8周时PFS(PFS8w)，采用RECIST1.1标准评价疗效。

结果：年9月至年3月，来自美国的14个研究中心，共入组患者30例，平均年龄32岁（19-65），男性/女性＝20/10，ECOG0/1/2=16/13/1，骨肉瘤12例，软组织瘤18例，平均治疗疗程为5（1-10个）。最常见3级毒性为低磷酸盐血症（6例）、高血压（2例）、ALT增高（2例）、乏力、腹痛、腹泻、低钾血症、口腔黏膜炎各1例。没有4级毒性事件发生。13例患者≥1次药物减量。治疗30天内死亡1例，与REGO无关。研究终止时平均剂量为mg(3.5片,范围80-mg)QDx21q28d。治疗8周时18/30例患者没有PD。中位PFS3.6月(95%CI2.8-3.8月)。PFS8w73%(95%CI57-89%)。治疗反应：可评价病例PR/SD/PD/分别为3/18/7/2例，RR10%。FISH检测发现2例PR患者EWSR1易位改变；1/3CIC-DUX4。平均起效时间5.5月(95%CI2.9-8.0)，平均OS尚未达到。

结论：该亚型研究达到研究终点。REGO的毒性较前期研究要小。LPS及OGS队列仍在入组当中，正在扩大非EWSR1-FLI1融合型EWS研究。这些研究数据可以明确哪种类型EWS患者可以从REGO治疗中获益。临床研究信息：NCT。

Abstract16:CMB用于复发型NY-ESO-1+软组织肉瘤(STS)的疗效及安全性

背景：CMB是一种主动免疫药物，产生并扩大抗-NY-ESO-1T细胞。首个人体研究检测CMB的安全性、免疫源性及对NY-ESO-1阳性(+)实体肿瘤的有效性。

方法：经治的NY-ESO-1＋肉瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌成人患者进入3+3剂量爬坡扩大I期研究。CMB处方包括4次皮下注射LV109或基因载体,肌肉注射G250μgQm3月,G注射Q2m至1年。

结果：截至年12月31日，25例STS患者（15例滑膜肉瘤(SS),8例黏液/圆细胞型脂肪肉瘤(MRCL),2例其他）可进行安全性评价。23例SS/MRCL患者可进行免疫反应(IR)及有效性评价。所有患者确诊局部晚期/转移性SS及MRCL后均接受过前期治疗，67%=2线化疗方案。没有致死性事件发生；除1例出现前列腺痛为3级严重不良事件外，其余治疗相关不良反应均为1-2级。11例SS/MRCL患者接受检测，64%产生NY-ESO-1特异性T细胞，72%出现抗-NY-ESO-1抗体。使用CMB后T细胞受体测序显示成克隆性增加，抗原呈递增强。根据免疫相关治疗反应评价疗效，疾病稳定者SS8/15例患者(53%)、MRCL6/8例(75%)。治疗3月PFS率SS74%、MRCL75%。1年生存率SS86%、MRCL%，总体OS尚未达到。

结论：CMB安全、可耐受，对于复发性STS较目前已批准药物更好的改善生存率。CMB较LV更强、更广泛的激活免疫反应。需要进一步的随机临床研究评估CMB单药对于STS的疗效。目前CMB联合atezolizumab治疗SS/MRCL的随机研究正在进行中。临床研究信息：NCT。

Abstract11:Nivolumab+/-ipilimumab治疗转移性肉瘤的多中心II期研究

背景：转移性肉瘤（SAR）患者治疗方法有限。Nivolumab(N)是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，ipilimumab(I)是人源化抗CTLA-4单克隆抗体，在其他瘤种中表现出很好的疗效及安全性。Pembrolizumab在SAR患者中反应率（RR）约12%。本研究评价N对比N+I的疗效。

方法：开放标签、多中心II期随机非对照研究，入组前期治疗失败的SAR患者。随机后给予N3[N(3mg/kgq2W)]或N3+I1[N(3mg/kgQ3Wx4,随后Q2W)＋I(1mg/kgq3Wx4)]治疗。治疗持续至完成首次12周治疗疾病进展(PD)。主要研究终点为反应率（RR），次要研究终点为不良反应(AEs),无进展生存(PFS)，总生存（OS），免疫组化检测PD-L1表达,突变负荷/新抗原分析,TCR克隆形成及TIL特征。

结果：共入组85例患者（N3组43例，N3+I1组42例），平均年龄54岁（21-81岁），女性52%。两组组织学亚型无显著差异：LMS36%,LPS4%,UPS/MFH10%,滑膜肉瘤6%,骨肉瘤5%,尤文氏瘤5%,其他34%。前期接受过1线治疗的为20%，2线的22%，3线及其以上的占58%。3-4及治疗相关不良事件（TRAE）发生率N3组7%，N3+I1组14%，没有观察到5级TRAE。8%的患者因不良反应停药（N3组2%,N3+I1组14%）。N3组2/3确认治疗反应，2例继续治疗（范围1.1-3.2月）。N3+I1组6/7确认治疗反应（2例完全缓解），5例继续治疗（范围6-13月）。

结论：N+I安全性可接受，对许多SAR组织学类型具有抗肿瘤活性反应。N单药也观察到疗效。N3+I1的TRAE有所增加。相关分析仍在进行中。NCT02597。

Abstract18:Pembrolizumab(P)治疗软组织肉瘤（STS）和骨肉瘤（BS）的多中心II期临床研究

背景：SARC是第一个多中心II期关于P单药治疗STS和BS的研究。研究收集所有患者的血及组织样本，以检测多种组织类型的有效性指标。本次报告扩大临床随访及与治疗反应相关的标志物。

方法：根据RECIST1.1标准评价客观反应率（ORR）作为主要研究终点。次要研究终点为安全性，12周事无进展生存（PFS）及总生存（OS）。STS组10例患者4个队列：多形性未分化肉瘤（UPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、滑膜肉瘤（SS）、平滑肌肉瘤（LMS）。BS组40例患者包括骨肉瘤（OS），尤文氏肉瘤（ES）或去分化软骨肉瘤（CS）。治疗前及用药后活检标本及多时间点检测血标本。免疫组化（Vectra）肿瘤组织检测PD-L1表达（22C3克隆）及免疫浸润。循环细胞因子及检查点水平，DNA外显子、RNA转录、T细胞受体（TCR）测序仍在进行中。

结果：入组86例患者，80例可进行疗效评估。STS患者评价随访时间14.5月，ORR18%，12周PFS55%[95%CI,42-71])。不同组织学类型疗效不同：UPS组(1/10CR，3/10PR),DDLPS2/10PR,LMS1/10PR，SS0/10PR。BS患者平均随访时间12.3月，ORR5%，12周PFS28%[95%CI,14-41])，OS1/22PR,CS1/5PR，ES0/13PR。70例治疗前组织样本进行分析（11例样本量不足除外）3例/70(4%)PD-L1+；3例全部为UPS，2例可评价疗效，1例CR，1例PR。多彩免疫组化显示2例OS患者PD-L1+，1例PR。所有PD-L1+样本均有CD8+T细胞浸润。没有P治疗后样本检测到PD-L1+。

结论：对于UPS和LPS患者P具有临床疗效，目前计划扩大这两种亚型患者队列。治疗前PD-L1表达少见，但与UPS及OS患者的T细胞浸润及治疗反应相关。会议上将进一步报道可能指导联合治疗策略的生物标志物的分析结果。临床研究信息：NCT。

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