鼻腔睾丸核蛋白中线癌累及眼眶一例

来源：《中华病理学杂志》

作者：杨丽，杨守京（医院病理科）

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患者女，24岁。主因右侧突眼伴流涕1个月于年12月入院，患者无明显诱因出现右侧突眼，伴溢泪及流涕，间断有右侧牙齿疼痛，无鼻塞及面颊部麻木，无头痛，医院诊断“结膜炎”，给予抗炎治疗，效果不佳。10d前出现涕中带血。CT及MIR示：右侧鼻腔鼻窦包块，突入右侧眼眶内（图1）。后行活检提示：小圆细胞恶性肿瘤。以“右鼻腔鼻窦恶性肿瘤”收入院，并将切片及蜡块送入病理科会诊，会诊诊断：未分化癌，进一步明确为睾丸核蛋白（NUT）中线癌。因患者病情进展迅速，入院后行“鼻腔、鼻窦、眶内、颅底肿瘤扩大切除术”，术后病理诊断未分化癌/NUT中线癌。

　　图1MRI显示肿瘤呈侵袭性生长，破坏右侧眼眶内壁骨质

　　图2睾丸核蛋白（NUT）中线癌的组织学表现：A示肿瘤细胞由片状或巢状排列的低分化或未分化细胞构成HE中倍放大；B示肿瘤细胞的黏附性差，胞质较少，染色质细腻或呈颗粒状，核仁明显，核分裂象易见，胞质嗜酸性或透亮HE高倍放大

　　图3NUT中线癌免疫组织化学结果：A示肿瘤细胞呈AE1/AE3的散在表达EnVision法高倍放大；B示散在的肿瘤细胞p63阳性EnVision法高倍放大；C示肿瘤细胞NUT弥漫核点状阳性EnVision法高倍放大

病理检查：

　　手术见肿瘤位于右侧鼻腔、泪囊、筛窦，突入眶内，侵及泪囊、巩膜，颅底骨质部分破坏吸收，上颌窦及额窦内潴留胶冻样分泌物。送检左额窦肿瘤灰白小组织一块，大小1.0cm×0.8cm×0.6cm；右泪囊肿瘤灰白灰红小组织一块，大小1.5cm×1.0cm×0.8cm；右侧鼻腔，鼻窦肿瘤灰白灰红碎组织，大小6.5cm×6.0cm×3.0cm。镜下为片状或灶性排列的圆形低分化或未分化肿瘤细胞（图2A），黏膜下浸润性生长，局部硬化的纤维间质内瘤细胞呈巢状排列，可见出血、坏死、侵犯骨质。瘤细胞的黏附性差，胞质较少，细胞核大小相对较一致，但核型不规则，异型性明显。染色质细腻或呈颗粒状，核仁明显，核分裂象易见，可见灶性的嗜酸性凋亡小体。胞质嗜酸性或透亮，未见明显的鳞状上皮分化（图2B）。免疫组织化学染色和原位杂交：肿瘤细胞呈AE1/AE3（图3A）、CAM5.2、上皮细胞膜抗原（EMA）、p63（图3B）、34βE12及cyclinD1呈不同程度灶性表达，NUT（图3C）、p53、热反应休克蛋白（HSP）70、SIRT1呈弥漫强阳性表达，波形蛋白呈细胞质阳性，Ki－67阳性指数约70%。白细胞共同抗原（LCA）、Pan－mel、HMB45、结蛋白、平滑肌肌动蛋白（SMA）、CD10、CD30、CD68、MyoD1、肌生成素、bcl－2、CD31、CD34、嗜铬粒素A（CgA）、突触素、CD56、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S－蛋白、CK20及甲状腺转录因子（TTF）－1均阴性。EBER原位杂交阴性。

病理诊断：未分化癌/NUT中线癌。

随访：患者术后行规律放化疗，随访10个月未见复发及转移。

讨论：

　　本例发生于青年女性鼻腔的未分化癌，以右侧突眼为首发症状，发生于鼻腔，侵及眼眶，NUT免疫组织化学显示特征性核点状弥漫阳性，支持NUT中线癌诊断。鼻腔NUT中线癌累及眼眶检索出5例报道[1,2,3,4]。此外，我们新发现该肿瘤有SIRT1和HSP70阳性，可能对该肿瘤发生发展有重要意义。

　　本例镜下肿瘤细胞形态呈圆形，弥漫或巢状分布，表现为低分化癌或未分化癌，免疫组织化学上皮标志物AE1/AE3、CAM5.2、EMA及鳞状上皮标志物p63、34βE12均呈不同程度灶性表达，原位杂交EBER表达阴性，NUT呈弥漫核点状阳性，结合形态及免疫表型支持NUT中线癌的诊断，且与文献报道的病例特点相一致。因此对于发生于头颈部及胸腔等中线器官，患者年龄多较轻，伴有上述组织形态学及免疫表型特点，NUT抗体标记阳性（≥50%），或FISH等检测确定有NUT基因易位或BRD－NUT融合基因，可诊断NUT中线癌。当瘤细胞为局灶性NUT抗体阳性（50%）或NUT阴性表达时，如仍高度疑为中线癌应再进行FISH等检测[5]。

　　NUT中线癌分化差，由大小较一致的，呈巢、片状分布的圆形细胞组成，因此需与鼻腔其他圆形细胞肿瘤，如原始神经外胚叶肿瘤、胚胎型或腺泡状横纹肌肉瘤、促纤维组织增生性小细胞肿瘤、恶性黑色素瘤、嗅神经母细胞瘤、神经内分泌癌、生殖细胞肿瘤以及大细胞淋巴瘤等进行鉴别。本例免疫组织化学，LCA、黑色素瘤（Pan－mel、HMB45、S－蛋白）、肌源性（结蛋白、SMA、MyoD1、肌生成素）、神经内分泌（CgA、突触素、CD56、NSE）、内皮细胞（CD31、CD34）、生殖细胞（CD30）及组织细胞（CD68）等标志物均阴性及原位杂交EBER表达阴性，且很少伴有NUT表达，可排除以上肿瘤。

　　另外，我们还在该病例中首次检测到p53，沉默信息调节因子1（silentinformationregulator1，SIRT1）及HSP70表达的弥漫强阳性。SIRT1是一种核蛋白，可通过与不同的非组蛋白相互作用参与细胞增殖、衰老、凋亡及血管发生等，导致肿瘤抑制因子与促进因子平衡关系的打破最终导致了肿瘤的发生[6]。HSP70是一种主要的细胞分子伴侣，HSP家族中最保守和最主要的一类，其主要参与肿瘤细胞周期调控、增殖、凋亡和分化，与肿瘤的发生发展及预后密切相关。近年研究表明，HSP70能与突变型p53结合形成热休克蛋白多肽复合物，可能是某些肿瘤发生，发展的机制之一[7,8]。p53、SIRT1、HSP70在NUT中线癌的高表达，其可能参与其发生、发展，但具体机制仍需进一步研究。

　　NUT中线癌是一种少见的高侵袭性的恶性肿瘤，任何年龄均有可能发生，大部分发生于中线器官，以往均被归入低分化癌或未分化癌，可伴有鳞样分化，其病因及组织起源不明，已有的研究显示它与EB病毒及人乳头状瘤病毒感染无关[9,10]，也不同于某些鳞状细胞癌的发生与环境因素密切相关，患者一般无吸烟史[5]。临床病情进展快，平均生存期不足一年。因此对于发生于纵隔及以上中线部位的低分化癌或未分化癌，尤其是青年人，有必要进行NUT的检测，提高NUT中线癌的诊断率，同时进行p53、SIRT1及HSP70的检测，有助于判断其临床预后。

　　NUT中线癌是近年来人们刚刚认识到的一种有独特分子遗传学改变的实体肿瘤，此肿瘤病程进展凶险，目前尚未建立特异性的治疗方案，手术切除仍是目前主要的治疗方式，并结合放化疗等辅助治疗。随访过程中，患者目前未出现复发或转移的临床证据。随着对此肿瘤的 　　[1]BauerDE,MitchellCM,StraitKM,etal.Clinicopathologicfeaturesandlong-termout 　　[2]StelowEB.AreviewofNUTmidlinecarcinoma[J].HeadNeckPathol,,5（1）：31-35.

　　[3]D′SouzaJN,NotzG,BogdasarianRN,etal.OrbitalinvolvementbyNUTmidlinecarcinoma[J].OphthalPlastReconstrSurg,,Inpress.

　　[4]方微，ChristopherA.French，MichaelJ.Cameron，等。睾丸核蛋白表达和基因重排在上呼吸道睾丸核蛋白中线癌中的应用[J].中华病理学杂志，，41（8）：-.

　　[5]HaackH,JohnsonLA,FryCJ,etal.DiagnosisofNUTmidlinecarcinomausingaNUT-specificmonoclonalantibody[J].AmJSurgPathol,,33（7）：-.

　　[6]LinZ,FangD.TherolesofSIRT1incancer[J].GenesCancer,,4（3-4）：97-.

　　[7]ZyliczM,KingFW,WawrzynowA.Hsp70interactionswiththep53tumoursuppressorprotein[J].EMBOJ,,20（17）：-.

　　[8]JollyC,MorimotoRI.Roleoftheheatshockresponseandmolecularchaperonesinoncogenesisandcelldeath[J].JNatlCancerInst,,92（19）：-.

　　[9]StelowEB,FrenchCA.Carcinomasoftheupperaerodigestivetractwithrearrangementofthenuclearproteinofthetestis（NUT）gene（NUTmidlinecarcinomas）[J].AdvAnatPathol,,16（2）：92-96.

　　[10]StelowEB,BellizziAM,TanejaK,etal.NUTrearrangementinundifferentiatedcarcinomasoftheupperaerodigestivetract[J].AmJSurgPathol,,32（6）：-.

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