闲聊免疫四TCRT实体瘤患者的希望

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过继性T细胞疗法（ACT）都是以T细胞为主打，那先来了解一下T细胞的生平吧。

T细胞属于淋巴细胞，最开始的前体细胞从骨髓来，但是它在胸腺里进行成熟和发育，而后通过血液循环进入淋巴循环，在没有抗原或者病毒来的情况下，它就在血液循环和淋巴循环这两个循环里周而复始，试图寻找潜在可能识别的抗原。

游历了骨髓——胸腺——淋巴结——外周组织（肿瘤局部），T细胞的成长路线是有点复杂。

之前我提到的naiveT细胞，就有人发出灵魂拷问：我的T细胞成熟了没有？

其实naiveT细胞就是指胸腺里发育成熟的T细胞，naive是天真的意思，它是刚刚成年的高中生，身体成熟了，但想法还是很天真，因为涉世未深，它还没有遇到命中注定的抗原。

当它遇到DC细胞送过来的抗原，被激活了之后，意识上也成熟起来，因为它明确了自己的使命，于是分化成效应T细胞（effectorT），这个时候它具有了杀伤力，可以杀死癌细胞。任务完成之后还会有一部分T细胞变成记忆T细胞（memoryT），下次再遇到这个抗原，记忆T细胞一下子就反应过来了，比naiveT细胞反应速度快。

中间还有很多细节，T细胞分化的各个阶段的特点，基因组的表达……全都被科学家挖掘的一清二楚（超难的不敢放出来），终于成功的研发了TCR-T（基因修改的T细胞受体）免疫疗法。

如果说CAR-T只是简单粗暴的换头，TCR-T就是精细的整容。

T细胞成熟的标志就是有TCR（T细胞受体），差不多就是T细胞学成了屠龙之技，就等着龙（抗原）的出现了。一旦遇到合适的抗原T细胞就被活化了。

科学家正是把TCR这个受体改造了，从基因的角度重新编辑。

那CAR-T也是重新编辑了，有什么不一样呢？

抗原数量不同，CAR-T到了第四代才可以结合三个抗原，而TCR-T结合抗原的区域更宽广，治疗乳腺癌患者成功CR那一例就选了四个抗原。

TCR抗原库给抗原的筛选提供了重要的依据。还记得T细胞个性鲜明的特点吗？每个T细胞只识别一种抗原，把它们识别的抗原都收集起来，就成了抗原库，就像是犯罪档案一样。科学家挑选出认识罪犯样子的T细胞，这样可以一见面就崩了坏人。

实体瘤难就难在表达的大多数抗原都不具备肿瘤特异性，同时实体瘤微环境的免疫抑制作用更强，这两个绝杀CAR-T一看就没戏，只能在血液瘤起效，而对于TCR-T来说，想要在实体瘤闯出一片天也不容易。

令人兴奋的是，TCR-T对实体瘤有效，这是怎么做到的呢？

之前说了，抗原是在细胞表面的，CAR-T需要到个抗原才能激活T细胞，而TCR-T只需要一个。

激活之后，CAR-T对抗原亲和力很强，本来亲和力强是好事，但在实体瘤却不是。抗原抗体结合太强，在肿瘤组织表面就抱成一堆，后续T细胞没有跟上供应（T细胞耗竭），不能进入肿瘤内部。

而且实体瘤肿瘤细胞还有诱兵之法，故意释放一些抗原在血液里，这样T细胞结合了假抗原，所以CAR-T容易被困在肿瘤外周很难深入。

相反，TCR-T亲和力不强，结合松散，不会在肿瘤表面紧紧守住，却有利于进入肿瘤内部。

还有一个好消息，除了本身改装嵌进去的抗原，它还会扩大范围，吸引另外一些识别其他抗原的T细胞入场杀敌，当然这种情况是意外惊喜，只在个别案例中出现，完美解决肿瘤异质性的老大难问题。

CAR-T容易造成的细胞因子风暴问题（CRS），在TCR-T这里风险很小。相比之下，TCR-T副作用小多了，而且不会像CAR-T那样发生T细胞的耗竭，非常难得。有的免疫治疗会造成T细胞耗竭，就跟弹药用尽一样，比如PD1抑制剂也会造成T细胞耗竭而引起耐药。

国内香雪集团的TCR-T靶向NY-ESO-1治疗HLA阳性的滑膜肉瘤患者取得了突破性成功，据公开资料有效率50%，有人已经CR（完全缓解），实在是希望的曙光，滑膜肉瘤患者不应该错过。

多嘴解释一下：滑膜肉瘤病症表面会表达一种抗原，名字就叫NY-ESO-1，能识别这种抗原的MHC分子是HLA，也就是说，当DC细胞发现了这个抗原，要通过HLA的识别才可以变成抗原肽，然后DC细胞才能带着已经被识别的抗原肽MHC跟T细胞喜相逢（前两篇的标题），所以说两者缺一不可。特异性的解药来自严格的识别确认。那些不讲特异性的免疫疗法通通不靠谱，散了吧。

肉瘤患者都可以去试一下自己的运气。试验组要求基因型检测为HLA，肿瘤抗原NY-ESO-1阳性，两项指标都符合的简直中奖了。相信有一天科学家可以搞定HLA限制性的问题，让更多肉瘤患者受益。

这实打实的精准治疗，因为太精准过滤了不符合条件的病友，这部分被筛出来的人就没有希望了吗？

nonono，还有更牛的TIL和新抗原疫苗呢，tobecontinued……

让我们一起加油！