肺越全县EGFRTKI原发性耐药与

肺越全县强基固本扩面提质

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，每年新增肺癌约78.7万人，因肺癌死亡约63.1万人，对人民生活造成了巨大危害。提升全国基层肺癌诊断和治疗能力，快速为中国肺癌“减负”，对实现“健康中国”有切实的意义。医视屏倾力打造系列专家访谈《肺越全县》，通过新传播手段覆盖基层医生，传递医学知识，提升专业技能。

一、EGFR-TKI的原发性耐药机制

原发性耐药即患者对首次使用TKI治疗无反应，在症状改善、病灶控制和生存时间等方面未获得明显益处。FGFR突变的肿瘤患者中约25%对TKI治疗无效，这可能与TKI原发性耐药相关。其原因主要包括:①存在与药敏突变同时发生的其他EGFＲ突变，如药敏GC可以与EA突变同时发生；体外研究也证实双突变受体对TKI的敏感性比单突变差；②存在影响EGFＲ下游信号的其他基因突变。如NSCLC患者中，PTEN基因表达丧失(＜5%＝，使得蛋白激酶B过度表达而抵抗凋亡，进而对EGFＲ-TKI产生耐药；③ＲAS基因突变的存在。有研究结果提示，对TKI不敏感的患者中1/4的肿瘤组织中存在KＲAS基因突变，而缓解患者肿瘤组织中不存在这种突变；另一项大型随机对照研究结果也提示KＲAS基因突变是影响TKI药物疗效的不利因素；④患者自身的因素。如免疫功能低下，新陈代谢的快速失活，以及吸收能力的下降等。

二、EGFR-TKI的获得性耐药机制

EGFＲ-TKI获得性耐药定义为:①既往接受过EGFＲ-TKI单药治疗；②具有与药物敏感性相关的EGFＲ基因突变和EGFＲ-TKI治疗的明显临床效益(疗效评价为完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者连续服药时间≥6个月)；③接受EGFR-TKI连续治疗至少30d后出现肿瘤进展。EGFRTKI的获得性耐药机制可分为四种类型：①出现耐药突变,如TM突变；②旁路激活，如c-MET扩增；③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化(epithelialtomesenchymaltransformation,EMT)；④下游信号通路激活，如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药,通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。

三、第三代EGFR-TKI耐药后的治疗选择

如何解决三代药物奥希替尼的耐药，要根据耐药产生的不同机制，对症下药。重新用第一代EGFR-TKI。CS与TM突变是否在同一等位基因具有重要的生物学意义。当CS和TM突变在不同等位基因时，第一代TKI联合第三代TKI有抑制作用。联合治疗。针对旁路激活情况，如出现c-MET扩增，就用c-MET抑制剂跟原来的EGFR-TKI进行联合，解决耐药。化疗。针对细胞表型的转化，如腺癌转化成小细胞肺癌，出现这种耐药机制后，要使用化疗。

四、TKI耐药研究的意义

随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，NSCLC的诊疗已经进入到了精准化的全程管理时代。对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌，一线使用EGFR-TKI是标准治疗，目前包括NCCN、ESMO、泛亚ESMO等多个权威指南均以最高级别证据推荐三代EGFR-TKI奥希替尼作为NSCLC一线治疗推荐。三代TKI药物出现耐药并不可怕，首先明确耐药的原因、梳理EGFR-TKI耐药机理，才能解决药物耐药的困境，提高患者生存质量。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇