综述妊娠期垂体疾病诊治欧洲部分专家

中科荣膺公益中国 http://www.jydxy.com/zdtp/zdry/99.html
《GeburtshilfeundFrauenheilkd.》年4月刊载[79(4):-.]德国、瑞士、奥地利等国PetersennS,Christ-CrainM,DrosteM,等撰写的综述《妊娠期的垂体疾病：诊治中有哪些特别方面？PituitaryDiseaseinPregnancy:SpecialAspectsofDiagnosisandTreatment?》(doi:0./a--)妊娠期垂体疾病的诊断和治疗是一项特殊的临床挑战。相当重要的是，因为患有垂体疾病的孕妇的治疗数据很少。对文献进行了选择性检索，目的是收集有关妊娠期垂体疾病诊断和治疗的证据。搜索覆盖了PubMed/MEDLINE数据库，包括PubMedCentral，还使用了Livivo(ZBMED)搜索引擎。最近的研究对激素分泌不活跃和激素分泌活跃的垂体腺瘤(泌乳素瘤、肢端肥大症和库欣病)、垂体功能不全、垂体卒中和垂体炎孕妇的诊治建议进行了评估。由于泌乳素瘤的发病率及其对生育能力的影响，有最得以确认的泌乳素瘤治疗形式。当妊娠被证实时，应用多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤应暂停。虽然在停止使用多巴胺激动剂后，微泌乳素瘤的大小很少有显著增加，但可以发生大泌乳素瘤的症状性肿瘤生长。在这种情况下，可以恢复使用多巴胺激动剂治疗。如果原发肿瘤较大，且继续生长的风险较高，可能需要从怀孕开始就继续药物治疗。如果夫妇一方患有垂体疾病，只要他们得到医疗支持做好计划，并对妊娠进行仔细监测，那么很多夫妇仍然仍能实现生孩子的愿望。鉴于垂体疾病的复杂性，妊娠期垂体疾病患者应由垂体疾病诊断和治疗中心的多学科团队进行关心和诊治。淋巴细胞性垂体炎淋巴细胞性垂体炎是一种罕见的自身免疫性疾病，垂体腺被淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润。在早期的文章中，报道的淋巴细胞性垂体炎主要见于怀孕期间或怀孕后的年轻妇女。最近的数据表明，这可能是一种发表偏倚，因为淋巴细胞性垂体炎和怀孕之间的联系构成了一个独特的症状群。它通常与其他自身免疫性疾病有关。在妊娠期，淋巴细胞性垂体炎主要出现在妊娠后期(参考Honegger和Giese的综述)。早期症状和影像学表现往往非特异性。提示性临床症状为中枢性尿崩症和不寻常的垂体前叶轴功能障碍(例如从促肾上腺皮质激素轴开始)。诊断指标包括垂体柄增厚，T加权MRI上典型的明亮垂体后叶(“亮点”)丢失，以及鞍底完整、无扩展的均匀的帐篷状的垂体腺（homogeneouslytent-shapedpituitarygland）。目前，垂体自身抗体的检测还不具有特征性的重要性。除足够的激素替代治疗外，对于视力恶化和病变扩大引起视交叉综合征的患者的治疗可包括运用糖皮质激素治疗。然而，这与高复发率有关，根据最近的研究，其疗效是有限的。在少数情况下，可以考虑在妊娠期间进行手术，特别是对视力逐渐恶化和视野敏锐度下降，且糖皮质激素治疗无效的患者。如果症状轻微，治疗应推迟到分娩后。垂体卒中

垂体卒中是用来描述垂体前叶急性出血或已有垂体腺瘤梗死的术语。超过80%的病例存在大腺瘤。典型症状为严重头痛(“霹雳样头痛thunderclapheadache”)、视觉障碍、复视和精神状态改变；它们可能伴有急性肾上腺皮质功能不全的症状。然而，也有一些临床表现不明显的症状。垂体卒中的危险因素有心血管和其他主要外科手术，以及激素治疗、内分泌试验或服用抗凝剂。由于泌乳素细胞的过度肥大和正常垂体体积的增加，妊娠也被认为是垂体卒中的危险因素。垂体卒中的可能原因包括肿瘤在血管供应范围之外的扩张和激素刺激垂体灌注特性的改变。如果临床症状仅以头痛和/或激素不足的形式出现，推荐的方法是在妊娠期间进行监测，并适当替代激素轴的不足，如果发生泌乳素瘤出血，则使用多巴胺激动剂。对于因大的症状性病变而引起神经眼科症状的患者，应探讨主要以神经外科治疗。因此，对由于垂体卒中导致的Sheehan综合征(由于分娩时大量失血和低血容量性休克引起的垂体前叶的急性缺血性坏死)的鉴别十分重要。

垂体功能低下垂体功能障碍可由发生在下丘脑和垂体区域的许多不同疾病引起。除垂体腺瘤引起的激素缺乏外，疾病还可由感染、放疗、垂体炎、垂体卒中和转移引起。内分泌失调的特征是个体垂体前叶功能的部分缺失(促甲状腺素、促性腺激素、生长激素和/或促肾上腺皮质激素低下)，垂体后叶功能(尿崩症)或全垂体功能低下。垂体功能低下与流产、贫血、妊娠相关高血压、胎盘早剥、早产和产后出血等妊娠并发症的风险增加有关。以下各节提供关于妊娠期垂体前叶和垂体后叶特定功能缺失(包括催产素缺乏)的内分泌诊断和治疗的信息。应根据各自的部分低下情况对全垂体功能低下的孕妇的治疗进行指导。继发性甲状腺机能减退由于妊娠期间人绒毛膜促性腺激素(hCG)与TSH受体结合增强，常观察到TSH的生理性降低。然而，继发性甲状腺功能减退(促甲状腺激素低下)患者的甲状腺激素替代必须以游离甲状腺素(fT4)水平为指导。在评估妊娠期fT4水平时必须谨慎，因为妊娠期发生的蛋白质和激素水平的显著变化妨碍了使用标准免疫分析法准确测定的fT4水平。妊娠期fT4有妊娠特异性的范围(表2)。目标应该是在正常范围内达到较高的值。由于测量总甲状腺素量方法不容易受到干扰，另一种选择可能是从孕6周开始测量总甲状腺素，正常范围增加50%，以妊娠期变化来解释。

表25项研究中提供的游离T4（fT4）标准检测的参考范围

在妊娠期间，由于结合球蛋白的增加，左旋-甲状腺素（l-thyroxine）的剂量往往要比怀孕前增加50%。但由于无法用hCG量化估计甲状腺刺激的影响，在某些情况下，左旋-甲状腺素的剂量甚至可能需要减少。至少在孕2周之前，母亲是甲状腺激素的唯一来源。研究表明，母亲的低促甲状腺素血症可能与儿童早期认知延迟有关。因此，应每4周评估患继发性甲状腺功能减退症孕妇的甲状腺状况。继发性肾上腺皮质功能不全由垂体病变引起的低血糖症、垂体功能衰竭或局部症状也应引起对继发性肾上腺皮质功能不全(促肾上腺皮质功能低下)的怀疑。由于结合球蛋白大量增加，妊娠期血清皮质醇水平很难准确解读，对肾上腺功能不全的诊断价值有限。然而，在怀孕的三个阶段，早晨的唾液皮质醇水平与健康的非孕妇没有显著差异。早晨唾液皮质醇的测定，最好是在应急下(如“洗冷水澡”)得到的，是筛查肾上腺皮质功能低下的有用的第一步。最广泛的刺激测试数据是进行μgACTH刺激试验。在该试验中，妊娠中期和后期的皮质醇血清阈值比非妊娠期的高60-80%。皮质醇峰值30μg/dl(nmol/l)被认为可排除肾上腺皮质功能不全。低剂量(μg)ACTH刺激测试提供一个正确的诊断阈值，大多数患者为8-20μg/dl(-nmol/l),而超过30μg/dl(nmol/l)可排除肾上腺皮质功能不全。妊娠期胰岛素低血糖和美替拉酮刺激试验的结果则相反。适当的糖皮质激素替代是重要的，因为仔细监测，可防止过度替代。标准替代剂量通常不必在妊娠的早期和后期增加，但有时在妊娠的第三个月由于结合球蛋白的增加而增加。至关重要的是，孕妇要接受培训，认识肾上腺危象（thesignsofadrenalcrisis），接受紧急药物治疗，并拿到一张急救卡，这些信息要以书面形式发送给即将分娩的产科医生。在分娩过程中，患者应接受50毫克氢化可的松药丸，然后连续输注00至毫克/24小时或每6小时50毫克。分娩后-2天可将剂量降至正常替代剂量。在医学上，通常没有理由经剖腹产而不是经阴道分泌。产后新生儿必须监测肾上腺皮质功能不全的迹象。生长激素缺乏症垂体前叶功能低下和生长激素缺乏的患者通常需要辅助妊娠治疗。有一些迹象表明,生长激素替代可以改善患者怀孕的可能性。一旦妊娠得到证实，通常可以终止生长激素替代。许多研究结果表明，在怀孕期间不需要生长激素替代。替代立即完全停止替代的另一种方法是继续替代，调整剂量以模拟生理条件。在这种情况下，替代剂量在妊娠中期减少，在妊娠后期停止，而此时胎盘生长激素分泌增加。尿崩症妊娠期间短暂性尿崩症主要是由胎盘抗利尿激素酶（placentalvasopressinase）活性增高和妊娠中期末和后期初抗利尿激素降解率（vasopressindegradation）增高所引起。由于胎盘体积较大，多胎妊娠的风险甚至更高。一些研究也报道了与子痫前期的关联。先前存在的中枢性尿崩症的恶化或消退（Exacerbationordemasking）要少得多。在这种情况下，症状甚至出现在抗利尿激素酶活性达到峰值之前。尿崩症风险增高的垂体疾病患者和既往有尿崩症的患者应了解预期的生理变化，并鼓励他们定期监测自己的饮水量和排泄量。诊断测试主要基于测量血清/尿液渗透压和钠水平。孕妇不应进行禁水加压试验(afluiddeprivationtest)，因为有高钠血症和脱水的风险。抗利尿激素缺乏并不一定与催产素缺乏有关。治疗包括血管加压素V2受体激动剂去氨加压素（desmopressin）(-脱氨基-8-D-精氨酸抗利尿激素，DDAVP)，通常在晚上鼻腔给药。剂量通常比未怀孕的病人高。患者分娩后，几天或几周后对短暂性尿崩症患者可停止给予DDAVP；对于已有疾病的患者，应将剂量减少到怀孕前的处方剂量。系统评价53例经DDAVP治疗的患者，未发现严重的副作用。该综述还发现，在妊娠期和哺乳期使用DDAVP对母亲或儿童没有副作用征象。可以通过母乳传给婴儿的DDAVP的药量太低不会影响孩子的利尿。催产素缺乏最近发表的一项研究表明，中枢性尿尿症患者的催产素水平低于对照组，这可能与移情能力（empathicability）下降有关。但这项研究只在相对较小的男性和女性的混合人群中进行，从未在孕妇中进行过。催产素对垂体功能低下的患者的诱导分娩中的作用是有争议的，遗憾的是，这方面的文献和经验非常有限。缺乏催产素的小鼠能正常、自然分娩。而人类的大多数病例报告和病例系列研究也报道，即使是全垂体功能低下的母亲也可能进行正常的自然分娩，可能是因为子宫催产素是导致分娩的原因。生育与垂体疾病许多患有垂体疾病的夫妇，在怀孕前经过精心的计划和医疗支持，可以实现生孩子的愿望。大约一半受影响的夫妇会发生自然怀孕。在开始辅助生殖之前，受影响的夫妇应该先看看是否可以自然受孕。即使男性睾丸体积小(小于3毫升)，精子数低于万/毫升，仍然可以生育。在生育治疗期间，促性腺激素(即hCG和重组促卵泡激素(rFSH)通常用于促性腺激素分泌不足的性腺功能减退症的男性(表3)。脉冲式的GnRH治疗也是治疗男性下丘脑功能障碍的一个潜在选择。对于青春期后性腺功能减退的患者，通常应在开始治疗后6个月，甚至是开始治疗后4个月进行第一次精子图（firstspermiogram）检查。在青春期结束后很早就进行第一次刺激，可能会在患者希望有孩子的时候显著加快精子的成熟。表3表3促性腺激素替代治疗诱导男性精子发生，维持男性雄激素化使用促性腺激素可使大多数性腺功能低下的妇女排卵。黄体生成素(LH)可作为hCG的替代品，支持FSH诱导的卵泡成熟。生长激素缺乏可损害刺激。如果患者也有部分生长激素细胞功能受损，生长激素替代可增加受孕的几率。成功治疗的一个重要方面是，男性/女性由熟悉这些问题的经验丰富的内分泌学家/男科医生/妇科医生医治。结论●对于小型垂体肿瘤患者，恰当地做法是在妊娠期间密切监测观察处理，但应停用抗分泌的药物进行。患有大型或症状性的正在生长的肿瘤和/或高疾病活性的肿瘤的患者需要接受为个体化制定的包括神经外科手术和/或药物治疗，。●一旦证实怀孕，应立即停止应用多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤。如果停止多巴胺激动剂治疗，泌乳素微腺瘤很少会显著增大。而大的泌乳素瘤会出现症状性肿瘤生长，在这种情况下，可以恢复使用多巴胺激动剂；如果有必要，大的原发肿瘤和明显增加肿瘤生长风险的患者，可以从怀孕开始就服用多巴胺激动剂。●在治疗继发性甲状腺功能减退的孕妇时，正常妊娠应以甲状腺激素变化(fT4)为指导进行左旋-甲状腺素（l-thyroxine）替代。●肾上腺皮质功能不全的患者，在妊娠的后半期有时可能需要增加皮质醇替代剂量。●生长激素缺乏的患者在怀孕期间通常可以暂停生长激素替代。●如果妊娠期间出现尿崩症，建议使用去氨加压素（DDAVP）治疗。根据尿崩症的病因，DDAVP可以在妊娠结束后逐渐停用，也可以在妊娠前减少给患者的剂量。伽玛刀张南大夫