综述骨巨细胞瘤的临床治疗进展

点击上方“季路” 　　骨巨细胞瘤是常见的侵袭性原发骨肿瘤，Salerno与Szendroi等[1-2]统计发现，80%左右的骨巨细胞瘤表现为良性骨肿瘤。骨巨细胞瘤的发病高发于强壮年，已严重影响患者的肢体功能和身心健康。因此，对于骨巨细胞瘤的治疗至关重要。目前，骨巨细胞瘤的治疗手段众多，但都存在不足之处，难以达到理想的治疗效果。本文就骨巨细胞瘤的临床诊疗进展做一综述。

　　1、流行病学现状及临床特点

　　骨巨细胞瘤是一种常见的原发性骨肿瘤，根据WHO的统计：骨巨细胞瘤占原发骨肿瘤的8.63%，占所有良性骨肿瘤的18%左右。Haque[3]等统计数据称骨巨细胞瘤发病率稍高，约占所有良性骨肿瘤的20％，骨巨细胞瘤发病年龄多在20～40岁，女性较男性更为常见。50岁以上的骨巨细胞瘤约占9％～13％，20岁以下骨巨细胞瘤很少见，14岁以下的患者仅占l％～3％[4]。骨骺未闭的患者更加少见，只有1.8％，在诊断发生于14岁以下的骨巨细胞瘤要特别慎重，应注意骨骺闭合前的溶骨性病变的可能。由于骨骺未闭的患者较少见，所以许多学者甚至认为，骨骺闭合前的溶骨性病变无需与骨巨细胞瘤鉴别诊断，但是也不乏此类的个案报道[5]。骨巨细胞瘤病变原发于骨骺，可延伸到干骺端并累及骨干，好发于四肢长骨远端，超过一半位于膝关节周围。除四肢长骨外，脊柱、骨盆、骶骨、手骨、颌骨、颅骨、足骨等也时有报道。

　　临床症状因肿瘤生物学行为的差异而有不同，良性巨细胞瘤病程缓慢，早期症状轻微，局部间歇隐痛及肿胀，病变进展者有局部肿胀变形、关节活动受限等。生长活跃巨细胞瘤，初期同良性巨细胞瘤类似，但可自发的或外伤后局部生长迅速，间歇性痛转变为持续性。恶性巨细胞瘤可有两种情况：一种为初期即生长迅速，症状出现早，疼痛剧烈；另一种为肿瘤已数年，近期突然生长迅速，由隐痛转为持续性剧痛。所以当疼痛性质改变，由间歇转为持续，要警惕恶变可能。恶性巨细胞瘤全身症状明显，贫血、消瘦，很快出现恶病质。特殊部位肿瘤有特殊症状，发生于骶骨者可有尿潴留，发生于颅底者有颅神经受累表现，位于脊柱者可出现脊神经或脊髓压迫症状，甚至截瘫。多数骨巨细胞瘤患者有外伤史，所以认为外伤可促使肿瘤生长加快，加重症状促使患者注意，外伤可能是诱因而非病因。

　　2、病理组织学与影像学分级

　　虽然对于骨巨细胞瘤的来源一直存在争议，但是对于它的组织学特点上的认识比较一致。研究表明骨巨细胞瘤主要是由多核巨细胞、组织单核细胞以及巨噬细胞组成[6]。多数学者的研究显示多核巨细胞、组织单核细胞属于非增生活跃的肿瘤细胞，增生活跃的细胞被称为骨巨细胞瘤基质细胞，这些基质细胞决定了肿瘤的性质，它产生骨保护素配体等物质，刺激多核破骨细胞的形成和吸收，因此富含巨细胞的肿瘤多会发生骨溶解[7]。由此可见，多核破骨样细胞和单核细胞都是骨巨细胞瘤的反应成分，骨巨细胞瘤基质细胞才是代表肿瘤的新生物成分，表达骨巨细胞瘤的特征。因此，虽然多核巨细胞的出现可以提示骨巨细胞瘤，但并不是其特有的组织学表现，应当与动脉瘤样骨囊肿、纤维性骨皮质缺损、软骨细胞瘤、继发于甲状旁腺功能亢进的棕色瘤以及骨巨细胞含量丰富的骨肉瘤等疾病相鉴别。

　　Jaffe等人于年按骨巨细胞瘤组织学上基质细胞的分化程度、巨细胞形态及数目多少等表现将其分为三级，Ⅰ级骨巨细胞瘤属良性肿瘤；Ⅱ级为中间型，介于二者之间；Ⅲ级骨巨细胞瘤属恶性肿瘤。但是骨巨细胞瘤的生物学行为并不完全和组织学特点一致，Ⅰ级骨巨细胞瘤也有可能发生恶变。所以Enneking和Campanacci等[8-10]分别提出了不同的骨巨细胞瘤临床分级方法。Enneking等[8]的外科分期：Ⅰ期的骨巨细胞瘤以良性的方式生长，但不能排除会发生进一步的发展；Ⅱ期的表现仍在良性的范围内，但是已经表现有骨内的低度增生活性，相比Ⅰ期有恶化的趋势；Ⅲ期则已经表现出恶性肿瘤的特征，出现侵袭性生长，周围的软组织亦有反应。Campanacci等[10]依据X线表现，将骨巨细胞瘤分为3期：Ⅰ级骨巨细胞瘤在X线片中表现为边界明显的局限性骨肿瘤，对周围骨组织无明显的侵犯，属于静止期；Ⅱ级边界仍清晰，但可观察到其呈膨胀性生长，周围骨皮质变薄并膨胀，这属于骨巨细胞瘤的活跃期；Ⅲ级骨巨细胞瘤边界已难以分辨，病灶呈恶性肿瘤的生长方式，发展迅速，可有骨皮质穿破，软组织受累，甚至发生病理骨折。

　　3、骨巨细胞瘤的治疗现状

　　骨巨细胞瘤的治疗原则是——治疗或控制局部疾病，保存患肢功能。但是其治疗的方式一直未能达到统一。临床常见治疗方法包括病灶刮除残腔充填、节段截除、动脉栓塞、化疗、放疗等，近年来关于双磷酸盐治疗骨巨细胞瘤的研究有所进展，干扰素治疗的研究也逐步展开。

　　3.1外科治疗

　　病灶刮除、植骨是治疗骨巨细胞瘤最常见的治疗方法。适用于：病骨最大破坏横截面在50%以下或者受累关节面的破坏在25%以下时，给予病灶刮除、植骨填充即可；对于病骨最大破坏横截面达到50%~80%或者受累关节面的破坏达到25%~50%时，由于病理骨折的危险较大，应联合应用内固定。Campanacci等[10]研究发现，部分骨巨细胞瘤经过简单刮除植骨，局部复发率非常高，而对于病灶累及软骨下骨的患者，广泛刮除时经常会损害到邻近关节面，造成患肢功能障碍。随着科技的进步和理念的更新，一些新的辅助性措施的应用逐渐展开。这些措施使病灶边缘产生近似广泛刮除的坏死区域，但不会破坏周围骨性结构，达到广泛刮除与保存患肢功能的目的。这些措施包括：液氮、酒精、骨水泥、高速磨钻、石碳酸、氯化锌等等。Blackley等[11]研究报道在病灶刮除后辅以高速磨钻磨除的方法，能使局部复发率达到了令人满意的12%左右。病灶扩大刮除联合骨水泥被认为治疗骨巨细胞的优先选择方案，其费用低廉、术后恢复期短，而且在X线片上的低密度显影使得肿瘤复发病灶极易识别。骨水泥聚合过程由于其本身材料细胞毒性以及聚合时释放的热量，可使骨皮质深部2～3mm产生坏死，能使肿瘤组织部分或全部变性、坏死，起到局部抗肿瘤的作用[12]。

　　对于病骨破坏较大、关节面破坏超过50％、桡骨和尺骨远端以及其他非承重骨的骨巨细胞瘤，另外包括恶性骨巨细胞瘤，节段截除广泛切除是比较适宜的方法。对于掌、指（趾）骨的骨巨细胞瘤，虽然极少见，但由于手术操作较困难，复发率较高，所以也建议切除或截指（趾）治疗。广泛切除可明显减少骨巨细胞瘤复发，Campanacci等[10]统计，病灶内刮出和边缘切除后的骨巨细胞瘤均有一定几率出现复发，广泛切除后基本不出现复发。但是肢体肿瘤广泛切除有时会涉及关节，术后患肢功能受限，需要进行相关的重建手术。

　　3.2双磷酸盐

　　骨巨细胞瘤是一种溶骨性破坏的病变，双磷酸盐类药物（如唑来膦酸盐、帕米磷酸盐等）通过抑制破骨细胞介导的骨吸收达到控制病变的作用。Tse等[13]称：将双磷酸盐作为辅助治疗手段针对骨巨细胞瘤使用，可以明显降低局部复发率。其治疗方案一般为术前1~2次，术后4~6次，1次/月。由于骨巨细胞瘤基质细胞决定了骨肿瘤的性质，富含巨细胞的肿瘤通常都会发生骨溶解，而双磷酸盐通过在细胞内的积聚，诱导骨巨细胞瘤基质细胞和多核巨细胞的凋亡，从而达到限制骨破坏的效果[14]。双膦酸盐的抗破骨细胞作用及其对肿瘤基质细胞的诱导凋亡使其成为骨巨细胞瘤辅助治疗方法的有力选择。

　　3.3动脉栓塞

　　骶骨的骨巨细胞瘤约占骨巨细胞瘤的2.5％，骶骨以外的脊柱骨巨细胞瘤约占2.9%[15]。这些位置的骨巨细胞瘤在手术治疗中经常会造成大量出血，或者会造成周围重要结构的副损伤。脊柱骨巨细胞瘤的传统手术方法难度大，操作困难，难以做到广泛切除，术后复发率和并发症的发生率都较其他部位高，因此现在的一些观念推荐首次手术即做椎体切除重建，以防止复发。术前行动脉栓塞，可有效地降低术中出现大出血的风险。瘤体血管介入栓塞治疗是近年来得到广泛应用的新技术，既可以术前使用减少术中失血，也可以单独使用，减小肿瘤体积。骶骨和一些脊柱的骨巨细胞瘤难以达到广泛切除，连续动脉栓塞治疗可能是较好的治疗方法，一般在栓塞后3~4个月后疼痛减轻，数年后肿瘤体积有不同程度的减小。Lin等[16]应用选择性动脉栓塞治疗骶骨骨巨细胞瘤，认为可单独应用或联合其他方法应用，以作为手术切除的一种替代治疗方法。

　　3.4其他治疗

　　对于骨巨细胞瘤，传统观念认为化疗的缺点明显大于优点：不敏感、副反应大、免疫抑制、疗效差。近年来在实验中发现化疗药物对体外培养的骨巨细胞瘤细胞的克隆增殖有明显的抑制，这表明化疗对骨巨细胞瘤的治疗仍有进一步研究的价值[17]。目前，化疗主要应用于发生肺转移的骨巨细胞瘤患者，但疗效仍未取得一致性的临床结果。放射治疗在骨巨细胞瘤的治疗中主要应用脊柱、骶骨手术复杂的困难部位，效果明显。Ruka等[18]随访研究显示，骨巨细胞瘤患者放疗后5年局部控制率大于80％。不过放疗容易引起恶变，有继发骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤的可能。许多学者认为初次使用放疗，复发时再次放疗或刮除治疗，容易造成肿瘤的恶变，复发后不可刮除，更不可能二者兼用。刘刚等[19]随访研究显示，骨巨细胞瘤患者在初诊后3年以上复发，需要怀疑恶变的可能。有研究表明[14]，干扰素可抑制骨巨细胞瘤细胞的增殖活性，减少其S期细胞比例，降低DNA合成能力，抑制肿瘤细胞内增殖蛋白，诱导瘤细胞凋亡，直接发挥其抗肿瘤效应，可能成为骨巨细胞瘤的临床治疗新选择。

　　4、结论

　　骨巨细胞瘤作为常见骨肿瘤，其治疗一直是人们 　　专家门诊：医院·骨科门诊·周二8:30-11:30

　　（原文见《中国肿瘤外科杂志》:5(6):-.）

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