t细胞医治实体瘤的发展历程

目前研究得很热的过继T细胞疗法（adoptiveT-celltherapy）能够一定程度上避免这个问题。但是，ATC目前也有一定的局限性，在实体肿瘤方面，需要克服肿瘤细胞固有的异质性和肿瘤微环境（TME）的复杂性。

肿瘤在原发耐药、进展、复发耐药时，对传统的抗肿瘤药物通常是疗效不佳的，并且细胞毒性药物的副反应较大、且不能很好地辨别肿瘤和自体细胞。目前研究得很热的过继T细胞疗法（adoptiveT-celltherapy）能够一定程度上避免这个问题。但是，ATC目前也有一定的局限性，在实体肿瘤方面，需要克服肿瘤细胞固有的异质性和肿瘤微环境（TME）的复杂性。虽然前路漫漫，近期这类疗法的突破性进展仍给我们打开了肿瘤医治史无前例的新世界。

实体瘤里，肿瘤细胞和免疫细胞相互作用、彼此制衡十分明显。简单来讲，免疫系统在肿瘤的环境下是有两重作用的，首先是能够提供表达CD4+和CD8+的细胞和细胞因子发挥抗肿瘤作用，同时，它却又能够通过激活调理性T细胞（regulatoryTcells,Treg）和免疫抑制性细胞因子为肿瘤提供庇护所。让我们从最简单原始的T细胞疗法开始，随着研究的日趋进展，梳理一下过继T细胞疗法在实体瘤的研究历史。

1.T细胞回输——最初的探索

对传统肿瘤医治失败的晚期患者来讲，试图攻破肿瘤细胞对免疫系统的封闭是自然而然的想法，过继细胞医治（AdoptiveCellTherapy，ACT）的概念应运而生，就是将免疫细胞输注给患者以期增强抗肿瘤能力。T细胞能够通过在血液中“游走巡查”找到肿瘤并定居在那里，而理论上来讲，T细胞既能够在体外扩增以到达临床要求的数目，又能够提供较持久的抗瘤效果。比之于抗体医治，T细胞回输的好处是明显的——抗体既不能透过血脑屏障（BBB）又不能延续的在实体瘤内部到达有效的抗肿瘤浓度。但是缺点也很明显，比如昂贵繁复的自体T细胞生产过程。（好消息就是现在生产过程已被大大简化、也正在探索更通用的医治途径。）

这类疗法初见成效的曙光开始于对肿瘤浸润性淋巴细胞（Tumor-infiltratingLymphocytes，TIL）的研究，TIL也是最早的ACT回输细胞。一开始的做法就是将TIL从肿瘤细胞中分离出来，在体外用IL-2扩增，再系统回输给淋巴细胞清除（lymphodepleted）的进展期黑色素瘤患者（年Rosenburg博士发表于NEJM的论文）。结果让人惊讶：TIL能够通过MHC-I和T细胞受体（TCR）的相互作用辨认细胞内的肿瘤抗原，患者临床反应率%，乃至有22%见到了肿瘤完全畏缩。近期，在TIL上加上了指引T细胞找瘤的“归巢导航”，让更多的T细胞会聚。

TIL在恶性黑色素瘤中给人带来了欣喜，而另外一种T细胞疗法——细胞毒性T细胞（CTL）则在病毒相干的肿瘤中获得进展。一样的，CTL可以从外周血中被分离出来，体外扩增/赋予肿瘤特异性后回输给患者，CTL的MHC-I上有肿瘤来源的多肽，这样就能够“锁定”并激活和它结合的T细胞受体（TCR），让T细胞增殖并产生抗肿瘤的特性。比如，已进入临床实验的探索阶段的有针对巨细胞病毒（CMV）特异性的CTL用于医治胶质母细胞瘤。

TIL和CTL都是第一代的T细胞医治，让免疫医学家见到了星点希望，但是它们的广泛运用却是一个问题。主要限制因素就是：分离和扩增T细胞困难，这是由于肿瘤内的T细胞含量相对很低，而且目前TIL的相干医治前景也主要限于恶性黑色素瘤，CTL虽然运用比TIL略微广泛些，但是它们辨认肿瘤相干抗原（TAA）却是MHC限制性的，这真的是一个比较大的麻烦，由于CTL的老对手——肿瘤细胞回避免疫辨认的方式之一就是改变MHC和肿瘤抗原的表达以回避“免疫检查”。上述困难并没有打到前进中的肿瘤免疫学家们，由于他们想到，既然本身“野生的T细胞”有这么多的问题，那末我们何不动手改造它们？

2.第二代T细胞疗法——T细胞改造工程

如何改造T细胞就可以使它更有效和特异的辨认肿瘤相干抗原？方法有2：1是直接改造T细胞的结合肿瘤抗原的“探头”——TCR，2是干脆直接认为安装一个新的“探头”在T细胞上——嵌合抗原抗体（chimericantigenreceptors,CAR）。

这些经过改造的T细胞第一次被回输给患者是在年，重新改造的T细胞通过和CD3份子结合，激活T细胞杀伤肿瘤，比如，让T细胞TCR特异性辨认NY-ESO-1这个肿瘤抗原，可以让60%的滑膜细胞赘瘤患者肿瘤畏缩。这个方法固然也有很大的局限性。首先，医治有效与否决定于TCR和它能辨认的抗原的亲和力如何。如果TCR显示了比较低的亲和性、或肿瘤下调了MHC表达，这些T细胞就没有甚么疗效了。其次，人HLA等位基因的排列组合有很大的多样性，几近不可能都针对每一个人改造T细胞，也不太可能产生一个转基因TCR库供患者匹配使用。还有，一些研究发现转进T细胞的a和b亚基会毛病的和本身TCR配对。解决这些问题的方法有：TCR结构的改变，引诱γδT细胞或造血干细胞分化成T细胞，或敲除内源性的TCR。

固然，其他一些科学家就选择了直接绕过“探头”TCR-MHC的限制性，直接人为地在T细胞上加入了一个嵌合抗原抗体——CAR。CAR是一个人造的融会体：融会了抗原辨认区域和内部信号传导区域（通常是TCRζ链），这样做的假想就是让安装了CAR的T细胞一边辨认肿瘤抗原，一边激活T细胞。这个CAR的好处是很明显的，由于它辨认抗原不受MHC限制。CAR-T首先被用于血液恶性肿瘤，目前最成功的成果就是辨认CD19的CAR-T了，现在有27个临床实验研究CD19CAR-T医治血液肿瘤。但是在实体肿瘤中，CART进展有限。大多数的实体CARs唯一短暂的抗肿瘤活性。

TCR-T和CAR-T都是在体外改造回输T细胞，那些本来就在肿瘤内的T细胞却没有加以利用。如果我们能够让肿瘤内的T细胞“重新定向”，让它们靶向T细胞，是否是会更加简便呢？这就是我们下面要讲到的。

3.让T细胞对肿瘤抗原重定向（redirecting）

在肿瘤内“潜伏”的T细胞其实是肿瘤医治中一股不可忽视的气力。很多研究都尝试着把这些昏睡的战士“唤醒”。一些双向的抗体平台让T细胞们对肿瘤抗原重新定向：比如将单链可变片断（single-chainvariablefragments,ScFv）一个一个串连起来，称为串连ScFv（TanFv），既能提供最简单的抗原辨认器，又满足辨认不同的靶标的灵活性。这类串连的ScFv能够设计成任何我们想要靶向的、位置相邻的抗原，并且激活免疫反应。比如，一个叫做BiTE的双特异性T细胞（BispecificT-cellEngagers）能够同时靶向TCR的CD3份子和一个肿瘤特异性抗原。迄今，目前一个叫做MT的BiTE（CD3/EpCAM）的临床1期实验已完成。

除我们刚才说的从TIL、CTL到TCR-T、CAR-T到BiTE，还有大量的研究都是为了增强T细胞抗肿瘤的特异性、改造肿瘤微环境、调理性T细胞Treg的免疫抑制性的。

4.实体肿瘤的免疫医治到底难在哪里？

首先，是实体肿瘤有高度异质性的肿瘤抗原，这样就很容易逃过免疫系统的监视。另外，实体肿瘤内部能够构成一个抑制性的肿瘤微环境，让免疫细胞很难攻破。

对前一个困难，我们可以尝试这样的“多武器组合”：行将能够辨认多个肿瘤抗原的CAR串连起来，叫做串连CAR（TanCAR），每个TanCAR细胞既能够辨认所携带CAR的特异性抗原，又能够同时辨认两种抗原，在两种抗原辨认时会产生协同效应激活T细胞。科学家们后来进一步对这类TanCAR改造，串连的CAR上既携带了辨认肿瘤抗原的，也携带了辨认肿瘤微环境的抗原。

对后一个困难，大家也尝试了一些解决办法。肿瘤的抑制性微环境产生的缘由之一就是有一些抑制性的细胞因子，比如TGFβ和IL10，对TGFβ，发现有一种让TGFβ受体可以让T细胞对抗TGFβ的抑制性。另外，还有一些试图将抑制性信号转变为刺激性信号的研究，比如有研究者人工合成了一个份子，这个份子的构成包括了胞外Th2抗复制的细胞因子IL4、将其融会至胞内Th1促增殖的细胞因子IL17上，这样的结合在EBV阳性小鼠肿瘤实验中能够提高小鼠的生存率。

另外，在神经系统肿瘤中，有抗癌功能的T细胞如何逾越血脑屏障BBB也是一个问题。有研究者让T细胞表面表达细胞因子受体，这样有助于让T细胞找到肿瘤源头而“归巢”。目前有临床1/2期的研究招募转移性恶性黑素瘤患者，给他们回输表达了CXCR2（是一个细胞因子受体）和神经生长受体NGFR的TIL。

5.T细胞医治的未来方向

总结一下，T细胞医治已从最初的“搜集-扩增-回输”进化到了给患者改造的T细胞（包括TCR-T、CAR-T和BiTE），并且针对实体肿瘤的抑制性和异质性攻克也有一定的进展。将肿瘤特异性抗原的挑选和CAR技术相结合无疑是重点之一；另外，将卡控点医治抑制剂、疫苗和抗体与T细胞有机结合起来，以寻觅最优的组合也是发展方向之一。

关键词目前，过继性免疫医治已成为肿瘤免疫医治的主要方式之一。过继细胞免疫医治ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类。

TIL（TumorInfiltratingLymphocyte，肿瘤浸润淋巴细胞）

TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞和NK细胞等，大多数情况下以CD3+CD8+T细胞为主。TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞，另外，还能调理机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。TIL疗法在提高多种癌症患者的生存率上发挥侧重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，下降患者全身复发的几率。

TCR（TCellReceptor，T细胞受体）

TCR是T细胞表面的特异性受体，与CD3结合构成TCR-CD3复合物，通过辨认并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，增进T细胞的分裂与分化。TCR的作用机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从而有效辨认肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。TCR疗法在黑色素瘤医治上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等医治中取得了一定的成效。

CAR（ChimericAntigenReceptor，嵌合抗原受体）

CAR是T细胞表面的嵌合抗原受体，能够以非MHC限制性的方式辨认肿瘤细胞。CAR的作用机制是利用基因工程技术修饰T细胞，使其能够特异性辨认并杀死癌细胞。抗CD19CAR在血液系统恶性肿瘤的研究上取得了令人瞩目的成绩，同时也应用于医治乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。

LAK（LymphokineActivatedKiller，淋巴因子激活的杀伤细胞）

LAK是淋巴因子激活的杀伤细胞，在NK细胞体外培养时、在细胞因子引诱下构成，能够杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞。LAK中存在多种具有杀菌作用的活性物资，已发现的有穿孔素、颗粒酶、颗粒溶素、LL-37等。LAK的作用机制是通过LAK细胞膜表面的IL-2受体辨认IL-2，从而激活LAK细胞，不需其它辅助物资参与便可广谱抗瘤。LAK疗法与IL-2协同医治肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、结肠癌等肿瘤患者，目前已取得一定的疗效。

CIK（CytokineInducedKiller，细胞因子引诱的杀伤细胞）

CIK是人体外周血中的T淋巴细胞，膜表面标志为CD3+和CD56+，既有强大的抗瘤活性又有非MHC限制杀瘤特点，辨认能力很强，能点射肿瘤细胞。CIK的作用机制是通过释放穿孔素及颗粒酶而直接杀伤肿瘤细胞，或是通过分泌多种细胞因子而间接杀伤肿瘤细胞，除此之外还能通过激活凋亡基因引诱肿瘤细胞凋亡。CIK疗法应用于清除残余癌细胞，预防复发和转移，下降放化疗的毒副作用，用于放、化疗无效的患者的医治，用于失去手术指征或已复发转移的晚期患者，减缓症状、延长生存期。

DC（DendriticCell，树突状细胞）

DC以其形状命名，是一个异质性的群体，主要从骨髓组织、血液中分离得到，抗原呈递性比普通细胞强倍，能有效激活初始T细胞。DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能，随血液在全身各处主动搜索、辨认肿瘤细胞，引诱产生大量效应T细胞并促使其迁移至肿瘤部位，辅助T细胞分泌多种细胞因子，加速T细胞杀死肿瘤细胞进程。DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。

NK（NaturalKiller，自然杀伤细胞）

NK是人体防御体系的第一道屏障，表面标志为CD3-CD56+，杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀伤肿瘤细胞，活化的NK可发挥调理免疫作用。

原文转载于：肿瘤资讯

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