心指南遗传性原发性心律失常综合征诊断

来源：中华心血管病杂志

四、短QT综合征（shortQTsyndrome，SQTS）

年提出SQTS的概念，QTcms，高尖T波，T波波峰到T波末端时限非常短。轻者无临床症状，室性心律失常发作时导致晕厥，重者发生SCD。SQT患者中心房颤动常见。临床首发症状较早，儿童期即可发病，可能是婴儿SCD的原因之一。

SQTS是一种少见的离子通道病。我国在年傅勇等报道1例[37]。年Gussak等[38]提出SQTS与心房颤动和VF间存在关联。之后越来越多的报道确认了这一关联性。共报道约60余例患者，可见SQTS实为少见。SQTS报道的有关基因变异，均位于3个编码钾离子通道的基因（KCNH2、KCNQ1和KCNJ2）；奇怪的是，这3个基因亦与3种LQTS的亚型相关联（分别是LQT1、LQT2和LQT7）。不同的是在LQTS中基因的突变导致的是相应蛋白的功能缺失，而SQTS则是功能亢进。已有报道SQTS也可有位于L型钙通道的α和β亚基（CACNA1C和CACNB2）的突变。通常，携带这2个基因变异的患者，自发或在Ⅰ类抗心律失常药物激发下出现Ⅰ型Brugada综合征的心电图征象。

（一）临床诊断

1．QTc≤ms，则诊断SQTS。

2．QTcms，且有下述之一或多个情况，可诊断SQTS：带有致病突变、SQTS家族史、年龄≤40发生猝死的家族史，无器质性心脏病发生过VT/VF的幸存者。

SQTS的诊断仍有争议，其焦点在于如何确定诊断的QTc低限分界值。用Bazett公式校正的QTc是非线性的，心率过快或过慢时可高估或低估QTc值，因此应避免在心动过速或过缓的情况下计算QTc值。

Gollob等[39]提出的评分诊断方案尚未被采纳。此方案类似于LQTS的Schwartz评分，使用了若干临床标准，包括QTc间期的分级评分以及临床表现和基因结果。

专家组建议将QTc≤ms作为诊断标准。Gollob等[39]在其诊断性评分中，也将ms这一临界值作为最重要的权重因素。该QTc值低于正常值的2个标准差（男性ms，女性ms）。

（二）治疗

持续性VT/VF的SQTS，应植入ICD。由于高大T波可引起ICD误判，导致不当电击，因此需设定适当的ICD程序。奎尼丁能延长QT间期，可能有效。但有报道其QT延长作用只在带有KCNH2（Ⅰ型SQTS）突变的患者中才较为显著。其他抗心律失常药物，包括Ⅲ类抗心律失常药物如索他洛尔，对于Ⅰ型SQTS患者QTc的延长作用较差，但可能在其他亚型中有效。

由于缺乏心脏骤停的独立危险因素（包括晕厥），SQTS的一级预防尚无最佳策略。虽然凭经验QTc间期越短则风险越高，但尚无研究证据支持这一假设。对一组有症状与无症状短QT（QTcms）患者的研究，提示QTc是心律失常的唯一危险因素。

奎尼丁有望在心跳骤停的一级预防中起一定作用，但现有数据仍有限，尚需大规模队列研究确认。可确定的是，不支持对无症状患者植入ICD。只有当SQTS患者有明确的SCD家族史且猝死者中至少有人伴有QTc缩短时，才能考虑ICD的植入。

治疗建议：（1）SQTS并伴有下述症状者，推荐植入ICD：心脏骤停的幸存者和（或）有自发性持续性VT的证据，伴或不伴晕厥。（2）无症状的SQTS，并有SCD的家族史，可考虑ICD治疗。（3）无症状的SQTS，若有SCD家族史，可考虑应用奎尼丁。（4）无症状的SQTS，若有SCD家族史，可考虑应用索他洛尔。

五、早复极综合征

早复极综合征心电图特征为2个或更多相邻导联J点和ST段抬高。胸前导联早复极改变被认为是一个良性改变，但是近期的病例对照研究发现，部分下壁和（或）侧壁的早复极心电图改变与特发性VF相关。此外，流行病学研究证实，无论是作为导致猝死的直接原因或者与其他心脏疾病的协同原因，早复极与心律失常死亡相关。

1%～13%的普通人群和15%～70%的特发性VF患者可发生下壁和（或）侧壁导联早复极，这种情况在儿童更为普遍。男性更容易出现早复极心电图改变，超过70%有早复极心电图表现者是男性。男性从青年到中年，早复极心电图改变的发生率逐渐下降，这表明激素水平会影响早复极的存在。早复极心电图改变亦多见于热爱体育运动的年轻人、运动员和非裔美国人。此外，早复极心电图改变还与高迷走神经张力、低温、高钙血症、心动过缓、QRS时限延长、短QT间期和左心室肥厚等有关。Brugada综合征和早复极综合征的心电图表现有重叠。有报道，11%～15%的Brugada综合征患者合并有下壁和侧壁导联早复极[40]。SQTS患者中早复极现象也很常见，很多有早复极或早复极综合征的患者虽不能诊断为SQTS，但其QT间期相对较短。

早复极的遗传学基础主要是基于对早复极和特发性VF的家族发生SCD的观察。家族性早复极主要是通过常染色体显性遗传且不完全外显。通过候选基因的方法对有早复极的特发性VF患者进行研究，发现了一个KCNJ8突变，它编码一个构成孔隙的ATP敏感性钾离子通道亚基[41]。L型钙离子通道基因突变，包括CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D1以及引起SCN5A基因的功能缺失的突变也与特发性VF和早复极相关。鉴于早复极在一般人群中的高发生率，推测其可能也是一种多基因遗传病并且受非遗传因素的影响。最近，对欧洲的3个独立人群全基因组荟萃分析发现8个位点与早复极相关，位于KCND3基因上的SNP与早复极有较强的相关性，该基因主要编码瞬时外向的钾离子通道（Kv4.3通道）[42]。

（一）临床表现

威胁生命的心律失常通常是早复极综合征的首发临床表现。早复极综合征的患者在发生VF之前J点抬高的幅度往往显著增加，且VF容易发生在短-长-短周期现象之后。在一组对中年人群的长期随访研究中，在早复极和无早复极的入选人群中，生存曲线在50岁以后出现偏离，说明一些其他诱因，如急性缺血事件可能会增加具有早复极心电图表现者发生心律失常性猝死的风险。

（二）诊断

由于临床上早复极心电图检出率较高，因此我们推荐慎重诊断早复极综合征。有心电学证据的特发性VF/多形性VT复苏后的患者，如12导联心电图上有早复极改变，可被诊断为早复极综合征。同样的，尸检无阳性表现的SCD患者，如生前心电图上有早复极的改变，在排除Brugada等疾病后也可诊断为早复极综合征。需要强调的是，对于VF的幸存者，要进行包括超声心动图、冠状动脉血管造影、磁共振成像（MRI），乃至心内膜活检在内的检查以尽可能的排除其他原因引起的VF。此外，还应通过药物激发试验等手段除外Brugada综合征等其他遗传性心律失常。目前没有相关的手段可以诱发早复极的表现。需要强调的是，对于携带早复极综合征致病基因，且心电图上有早复极表现的无症状患者和那些具有典型心电图改变的早复极综合征患者的亲属，需警惕其可能会进展为早复极综合征。

早复极综合征的诊断建议：（1）不明原因的VF/多形性VT复苏后的患者，标准12导联心电图上连续2个个或2个以上的下壁和/或侧壁导联上出现J点抬高≥1mm。（2）尸检无阳性发现的SCD患者，生前标准12导联心电图上连续2个或2个以上的下壁和（或）侧壁导联出现J点抬高≥1mm。（3）标准12导联心电图上连续2个或2个以上的下壁和（或）侧壁导联上出现J点抬高≥2mm。

（三）危险分层

虽然心电图上具有早复极表现者发生VF的概率是普通人群的3倍，但是由于VF在普通人群中的发生概率很小，所以其整体的危险性微不足道。目前尚无经证实的识别“高危”J波的方法。有限的研究提示，J波抬高的幅度有一定预测价值。无论是顿挫形还是切迹形J波，抬高≥0.2mV者在普通人群中都比较少见，值得警惕。此外，与病因明确的心脏骤停患者相比，特发性VF患者J波抬高的幅度更高和分布的导联更广。

（四）治疗

1．对于既往有心脏骤停病史的早复极综合征患者推荐植入ICD。

2．异丙肾上腺素对于抑制早复极综合征患者的电风暴有效。

3．对于已经植入ICD的早复极综合征患者，奎尼丁可作为二级预防措施抑制VF。

4．对于有晕厥的早复极综合征患者的家族成员，如其心电图上有至少2个下壁或侧壁导联ST段抬高≥1mm可考虑植入ICD。

5．对于有高危心电图表现（J波振幅高，水平型或下斜型ST段抬高），有明确的猝死家族史的无症状患者，无论有无致病基因突变，也可考虑植入ICD。

6．对于只有早复极心电图表现的无症状者不推荐植入ICD。

对于确诊早复极综合征的患者，推荐植入ICD。如ICD无法施行，建议长期口服奎尼丁。对于早复极综合征合并电风暴的患者，静脉应用异丙肾上腺素非常有效。

（五）家族成员筛查

不推荐对于无症状的早复极综合征家族成员进行相关筛查。

六、进行性心脏传导障碍性疾病（progressivecardiacconductiondisease，PCCD）

PCCD是一种病因不明的以心房和心室内传导系统异常为特征的疾病，心电图表现为房室结及室内传导时间的延长，可致严重的心脏节律异常并危及患者生命。最常见的形式是由于心脏传导组织原发性退行性变引起的，与遗传因素有关，称为Lenègre病，另外一种形式病理及临床特征完全相同，但中老年发病，遗传倾向相对不明显者，称为Lev病；对临床鉴别困难者，可统称为Lenègre-Lev病。心脏传导异常可以单独存在，也可伴有先天性心脏病如室间隔缺损或心肌病，合并器质性心脏病者常诊断为器质性心脏病合并心脏传导障碍。年龄增大在发病过程中起重要作用

（一）临床表现

对本病的发病年龄和临床表现尚没有系统的认识。遗传性PCCD以常染色体显性遗传为主。临床并不少见，但由于已经出现双束支阻滞及其他心电图异常的患者，可以无任何症状，也常不就医，而发展为高度及三度房室阻滞并出现明显症状的只是其中部分患者，因此本病的发病率很难精确统计。发病期有3个危险阶段：新生儿期、青春期和中年期。发病越早的患者传导功能障碍也较严重，新生儿就已发病者可引起新生儿猝死。本病患者中男性多于女性。国内报告发病情况与国外相似，除发现传导阻滞外可合并窦房结病变及心房肌病变导致心房颤动的病例[43,44,45]。

遗传学背景：常见的相关基因（指5%的患者中出现该致病基因的突变）是钠通道SCN5A（可合并Brugada综合征）、TRPM4钙激活通道基因（有心脏结构异常的患者）和LMNA（合并扩张型心肌病和心力衰竭）基因；NKX2.5、TBX5和GATA4基因突变可伴随着先天性心脏疾病，如室间隔缺损等；PRKAG2基因突变的携带者也可能出现糖原累积病和肥厚型心肌病表现，应予鉴别。

（二）诊断

诊断标准：年龄50岁者出现无明确原因的进行性心脏传导异常，心脏结构正常且无骨骼肌肌病，有PCCD家族史者有助于诊断。

主要依据病史、家族史和12导联心电图等临床资料进行诊断。二维超声心动图或其他影像方法如心脏MRI可确定先天性心脏病和（或）潜在的心肌疾病。对不伴有结构性心脏病的早发性PCCD，尤其是有传导异常、心脏起搏器植入或猝死阳性家族史者应考虑进行PCCD相关的基因检测，目的基因检测应作为单纯性PCCD或者伴随结构性心脏病PCCD诊断过程的一部分，尤其对有PCCD家族史的患者。

本病诊断过程中尚需考虑以下问题。

1．发病特征：

发病年龄偏低，常在40岁前心电图检测出右束支传导阻滞，甚至在新生儿和儿童时期出现传导障碍，并随年龄增长而进行性加重。可有明显的家族史，呈家族聚集性倾向。

2．心电图特征：

最初心电图改变常为右束支传导阻滞，此后传导阻滞进行性加重，逐步进展为双束支阻滞和三度房室传导阻滞，或右束支阻滞的QRS波时限逐渐增宽，少有合并双结病变者。出现这些特征时，应尽早做出诊断。PR间期进行性延长是心电图的另一特征。

3．临床特征：

在单束支及双束支传导阻滞阶段，多无临床症状。当发生高度和三度房室传导阻滞时，可能突然出现脑缺血症状，发生黑矇、晕厥，甚至猝死等。

4．排除其他心血管疾病：

Lev病发病年龄偏大，可合并心脏瓣膜病变。

（三）危险分层

与双分支阻滞相关的一度房室传导阻滞或有症状的高度房室传导阻滞猝死率有所增高；永久性或暂时性三度房室传导阻滞及有晕厥发作的患者猝死率明显增高。对具有上述特征的确诊患者，均应考虑置入心脏起搏器，因此，对本病的起搏指征要宽于国际指南中其他病因引起的心脏传导阻滞。

目前没有基于基因型的危险分层，一些相关的基因突变也与心力衰竭和（或）心脏外的表现，如骨骼肌病有关，具有遗传病特征者就可确诊。具有LMNA突变的患者植入心脏起搏器之后，仍可出现恶性心律失常和猝死，需要早期ICD治疗。

（四）治疗

本病的初期或早期，可能仅有右束支阻滞或合并左前分支阻滞，不引起明显的血液动力学异常，无特异性的药物治疗方法，不需治疗。当患者合并其他类型心律失常，需要应用抗心律失常药物时，应注意药物对心脏传导系统的影响，宜从小剂量开始，必要时予起搏保护。血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、他汀类药物和醛固酮受体拮抗剂可能抑制心肌纤维化进程，但疗效不确定。病情进展迅速的患者可试用激素治疗。

PCCD起搏器治疗的建议。

1．对于下列情况的PCCD患者推荐置入永久性心脏起搏器：（1）间歇性或永久性三度或高度房室传导阻滞。（2）有症状的二度Ⅰ型或二度Ⅱ型房室传导阻滞。

2．存在双束支传导阻滞的患者，无论有无一度房室传导阻滞，安装心脏起搏器可能有益。

3．有核纤层蛋白A/C基因突变的有左心室功能不全患者，不论有无短阵VT，植入ICD可能有益。

（五）家族成员筛查

建议对患者的家族成员进行临床和基因检测综合评估，PCCD基因突变阳性者的家族成员应进行系统的分层筛查，首先对一级家族成员进行充分检查，而后对其亲属进行基因分型，确定哪些家族成员不可能患PCCD。

七、不明原因的心脏骤停：特发性VF

心脏骤停存活者，无明确病因，采用已知的方法又无法查明，称为特发性VF。

在心脏骤停幸存者CASPER注册中[46]，排除明显的冠心病及结构性疾病，经过进一步的综合评估后，仍有44%的患者未被确诊。目前还没有其他特发性VF系统数据的研究。

（一）诊断

CASPER登记数据表明，经仔细的临床评估，那些所谓没有发现心脏结构异常（超声心动图显示心脏结构功能正常，无冠状动脉疾病的证据，以及心电图正常）的心脏骤停中存活者超过一半的病例能够发现一种病因。对于这组患者，分级逐步筛查的方法可提高疾病的诊断率：（1）心电图、信号平均心电图、遥测监控；（2）影像学检查（如MRI）；（3）激发试验：运动负荷试验、药物激发试验（肾上腺素、普鲁卡因胺）；（4）电生理检查和电压标测；（5）心室肌活检；（6）靶基因检测。通过对不明原因猝死综合征的病例及其亲属的评估，也能得到相似的诊断率。

当临床评估无定论或提示可能为离子通道病不完全外显时，可以考虑基因检测诊断。以下这些因素可能有助于诊断：（1）年龄；（2）性别；（3）发生心脏骤停时的活动状态（比如休息、运动、激动或者听觉刺激）。早发猝死的家族史可能会增加遗传性疾病的可能性。特发性VF患者基因筛查的诊断率差异很大。研究发现J波能够预测特发性VF患者远期VF复发[47,48]，但J波的意义还需要大样本的前瞻性研究进一步证实。

特发性VF诊断的建议：心脏骤停复苏后，尤其是记录到VF的患者，并且通过临床评估排除了心脏、呼吸、代谢及中毒病因。

特发性VF评估的建议：（1）临床上怀疑患者和（或）家庭成员为某种遗传性疾病时，基因检测有助于特发性VF诊断。（2）对于那些临床评估后排除了遗传性心律失常疾病的特发性VF患者，无需进行基因筛查。

（二）治疗

由于发病机制不明，所以特发性VF的治疗是经验性的建议植入ICD。应用奎尼丁或联合胺碘酮可能有效。对反复发作及治疗困难的特发性VF患者，可以对引起VF的室性早搏进行浦肯野电位导管消融[49,50]。

特发性VF治疗干预的建议：（1）诊断为特发性VF的患者，推荐植入ICD。（2）诊断为特发性VF的患者，已植入ICD，或有ICD植入禁忌证或拒绝ICD植入时，在电生理检查指导下或根据经验，可考虑应用奎尼丁抗心律失常。（3）诊断为特发性VF的患者，并伴有单形性室性早搏，植入ICD的同时，可考虑对诱发VF的室性早搏进行浦肯野电位消融术。（4）如果特发性VF患者的一级亲属表现为不明原因的晕厥，通过检查未能发现相应疾病，经过与患者充分沟通后可考虑ICD植入。

（三）家族成员的筛查

对特发性VF幸存者家族成员的筛查经验有限。可以采用类似于在不明原因猝死综合征（suddenunexplaineddeathsyndrome,SUDS）家系成员筛查使用的无创诊断方案。对SUDS患者家庭，应优先评估那些突变携带者或有先兆症状（例如心原性晕厥）的亲属。在特发性VF家庭中，年轻成员即使最初评估正常，也要定期再评估，因为某些患者可能仅在年老时才出现症状，而且某些疾病的外显有年龄相关性。如果家族成员开始出现症状或者家庭成员中又出现了猝死可疑病例，都应该进行再评估。对于不明原因晕厥的特发性VF患者一级亲属，经过充分评估仍不能确定诊断时，应考虑使用植入式循环记录仪进行评估。

对特发性VF家族成员评估的建议：（1）推荐对所有特发性VF患者的一级亲属进行心电图、运动负荷试验和超声心动图评估。优先对有心悸、心律失常或晕厥病史的一级亲属进行评估。（2）对于年老时才表现出症状和（或）体征的特发性VF患者，应对其年轻的家族成员进行临床随访评估。（3）特发性VF患者的一级亲属应用动态心电图、信号平均心电图、心脏MRI以及Ⅰc类抗心律失常药物激发试验进行评估。（4）特发性VF患者一级亲属亦可考虑应用肾上腺素试验进行评估。

八、不明原因SCD

不明原因SCD包括SUCS和不明原因婴儿猝死（suddenandunexpectedinfantdeath,SUDI）。SCD往往由获得性心脏病造成，如急性心肌缺血、扩张性心肌病心力衰竭，这些情况下病因是明确的。不明原因SCD是指在排除了一系列可能病因后的SCD；心律失常猝死综合征（suddenarrhythmicdeathsyndrome,SADS）是指在进行了尸检和毒理学检查后，排除了非心脏性病因、心脏的形态完全正常的SCD。在东南亚，男性青年SCD又称作SUDS以及不可预料的夜间猝死综合征（SUNDS）。婴儿猝死综合征（SIDS）或SUDI，是指年龄1岁，病因不明的猝死。

（一）诊断

不明原因SCD的诊断理论上首先取决于尸检和毒理学检查，以排除非心脏性病因。然后必须进行心脏病理学及详细的组织病理学检查以排除SCD的明确病因。通过病理学检查可以确定遗传性结构性心脏病如肥厚型心肌病，遗传性结构性心脏病应评估家族成员。留取合适的组织，用于DNA提取和目的基因检测。最好在有遗传学背景的心脏病学专家的支持下进行，以便提高诊断的准确率及指导家族成员的评估。在不少病例中，将病理学检查结果作为死亡原因有些模棱两可，比如：无组织学改变的特发性左心室肥厚，主动脉瓣二瓣化畸形，或无心肌缺血证据的冠状动脉异常。这些仍要视为原因不明，因为对其家族的评估仍可发现相当数量的心律失常综合征。因此，对死亡原因仍然不明者，应进行更细致的研究。收集死前病史或心脏检查结果可能提供一些线索，但死前心电图正常并不能排除心脏遗传性疾病，尤其是家族中有被诊断为Brugada综合征的患者。分子尸检-基因检测可使35%的病例获得明确诊断。这对明确SUDI的死亡原因也有益，因为在死后的基因检测中，估计有10%的SIDS心脏离子通道病基因发生了突变。

1．SUDS诊断的建议：

（1）将不明原因猝死发生在年龄1岁的患者称作SUDS。（2）将病理及毒理学评估为阴性的SUDS死亡称作为SADS。

2．SUDI诊断的建议：

将不明原因猝死发生在1岁的患者，并且病理及毒理学评估为阴性时称作SUDI。

3．SUDS评估的建议：

（1）收集所有SUDS患者的个人史、家族史以及猝死时的环境资料。（2）所有诊断为SUDS的患者进行心脏病理检查以排除存在结构性心脏病的组织学改变。（3）收集所有SUDS患者的血液和（或）合适的组织进行分子尸检/死后基因检测。（4）针对SADS的分子尸检/死后基因检测对所有SUDS患者均适用。

4．SUDI评估的建议：

（1）收集所有SUDI患者的个人史、家族史以及猝死时的环境资料。（2）收集所有SUDI患者的血液和（或）合适的组织进行分子尸检。（3）针对SADS的分子尸检/死后基因检测适用于所有SUDI患者。（4）诊断为SUDI的患者，尸检时应由心脏病理专家评估以排除存在结构性心脏病的组织学改变。

（二）处理

一旦确诊SUDS，进一步的处理就是评估家族成员。

1．SUDS家族成员治疗干预的建议：

（1）当SUDS患者分子尸检中发现有增加猝死风险的致病基因突变时，建议对SUDS患者的一级亲属进行基因筛查。（2）所有与SUDS患者有血缘关系的一级亲属应检查静息心电图、高位右心导联心电图、运动负荷试验和超声心动图。基因突变携带者，有心悸、心律失常、晕厥病史的亲属应当优先评估。（3）年轻SUDS患者的家庭成员可能在较年老时才现出症状和（或）体征。因此，对SUDS患者的年轻家庭成员进行随访评估，如果再次出现SUDS或SUDI事件，则对所有家庭人员重新进行临床评估。（4）对SUDS一级亲属应该检查动态心电图、信号平均心电图、心脏MRI、Ⅰc类抗心律失常药物激发试验。（5）可以考虑输注肾上腺素对SUDS患者一级亲属进行评估。

2．SUDI家族成员治疗干预的建议：

（1）当SUDI患者分子尸检中发现了致病基因突变时，无论是否与猝死高风险相关，建议对SUDI患者的一级亲属进行基因筛查。（2）对有遗传性心脏病史或SUDS或SUDI死亡家族史的SUDI患者的一级亲属，应采用静息心电图、运动负荷试验等方法评估。有心律失常或晕厥病史的一级亲属应当优先评估。（3）具有遗传性心脏病或SUDS或SUDI死亡家族史的SUDI患者的年轻家庭成员，可能在年龄较大时才出现疾病的症状和（或）体征。因此，对SUDS患者家族中的年轻成员进行随访评估。如果家族中再出现SUDS或SUDI事件，应对所有家庭人员进行再次评估。（4）对于SUDI患者一级亲属可以作静息心电图和运动负荷试验进行评估。

（三）家族成员筛查

在SADS或不明原因过早猝死（年龄50岁）的一级亲属进行心脏评估时，达半数家庭有心脏遗传性疾病，如心律失常综合征（尤其是LQTS,Brugada综合征和CPVT），偶尔也能发现轻度的难以发现的心肌病（特别是致心律失常性右室心肌病）。我国研究表明，部分SUNDS与KCNQ1、KCNH2、KCNE1、KCNE2和SCN5A上的基因变异有关[51,52]。如未进行尸检，则需要在家族中进行其他病因的诊断包括心肌病和家族性高胆固醇血症。评估的策略分阶段性进行，先行无创检查，如无法确诊，再行有创检查。家族成员中患病可能性较大的是有晕厥或抽搐的成员以及突变基因携带者。调查方案包括个人史、家族史、猝死家族史、静息心电图、运动心电图、信号平均心电图、24h动态心电图和超声心动图；如需要还可进行钠通道阻滞剂和（或）肾上腺素激发试验及心脏MRI。信号平均心电图和动态心电图对诊断的价值最低。静息和运动心电图，Ⅰ类抗心律失常药物激发试验和心脏影像最有诊断价值。回顾性尸检诊断可能有助于家族中疾病的诊断。

对SUDI家族成员的调查是基于个案，目前缺乏数据。分子尸检表明，离子通道病在SIDS中的发生率低于SUDS，散发性遗传病更可能是导致婴儿猝死的原因。因此，对其一级亲属的临床评估的阳性率明显低于SUDS。然而，如果分子尸检结果阳性，具有SUDI、SUDS或早年发生不明原因猝死或者有遗传性心脏病的家族史，则检测阳性率可能增加，家族评估也就更有价值。

和SUDS者一样，对SUDI患者的亲属如为特异基因携带者或有先兆症状应进行优先评估。对SUDS患者家族中的年轻成员需定期重新评估，因为即使初次评估结果正常，也可能在年龄较大时出现症状，某些疾病具有与年龄相关的外显性。如果家庭其他成员中出现症状，或者又出现可疑猝死病例时，应进行重复评估。

九、遗传性原发性心律失常综合征ICD治疗注意事项

遗传性心律失常是目前导致20～40岁年轻人猝死的主要原因，ICD是预防遗传性心律失常猝死的主要措施。遗传性心律失常患者以儿童和青年多见，他们使用ICD的时间较长，需多次更换装置；而且体型小、处于不断生长发育阶段，电极导线可能断裂或由于患者身体发育而拉伸，因此需要进行长期的计划。心律失常发病特点各有不同，植入ICD后不能千篇一律应用相似的流程，另外ICD植入后更不应摒弃其他治疗。遗传性原发性心律失常综合征ICD治疗的需注意的问题如下。

1．选择长寿型ICD：文献报道LQTS患者植入ICD的平均年龄40岁，以往ICD的使用寿命多为4～5年，终其一生需要数个ICD。更换次数多，经济负担重，增加手术相关并发症，特别是心脏置入装置感染。

2．选择多路径植入：

大多数成人ICD脉冲发生器均采用皮下埋藏，但是体型瘦小的儿童皮下埋藏则容易发生囊袋破损，可考虑胸大肌下埋藏。体质量15kg以下的患者，ICD植入较困难，特别是ICD除颤电极的放置，可经心外膜置入除颤电极，并将电极围绕在心包周围；另外一种方法就是将电极通过荷包缝合置入心室壁，脉冲发生器放在腹部。

3．遗传性心律失常发生VT/VF的机制不同，其ICD设置不同。

LQTS：LQTS患者发生晕厥或猝死的心律失常主要是TdP，TdP的心室率为～次/min（平均次/min），QRS波振幅与形态围绕等电位线扭转，5～20个心动周期主波围绕基线扭转1次，多数能够自行终止。心室的短阵快速刺激较难终止TdP。对LQTS患者ICD的设置应注意：（1）不宜设置太多抗心动过速起搏（anti-tachycardiapacing,ATP），ATP对TdP无效。（2）电击诊断时间适当延长，让多数TdP自行终止，减少ICD的不适当治疗。（3）LQTS3患者T波延迟出现，LQT1的T波振幅高大，这种特点使T波容易在起搏器设定的心室后感知不应期之后出现，从而发生过度感知，导致ICD双重计数，针对这种状况调整心室感知后的感知延迟衰减或调整感知灵敏度及不应期，以规避ICD的T波过感知。（4）充分应用β受体阻滞剂，减少交感激活事件，尽量减少放电，尤其是清醒状态的放电，避免引发交感风暴。

CPVT：CPVT的发作与交感激活密切相关，虽然ICD能降低CPVT患者的死亡率，但植入ICD后需要注意：（1）ATP无效：因为CPVT的发生机制并非折返，因此ATP不能终止CPVT患者的VT发作，并且不适当发放ATP会加速室性心律失常频率，使血液动力学恶化。因此，CPVT患者尽量少设置或不设置ATP治疗。（2）ICD电击导致的疼痛可增加交感神经张力，进一步诱发心律失常风暴，导致ICD反复放电甚至死亡，因此，尽量减少电击，告知患者有症状时即刻静息，并延长FVT/VF诊断时间，使心律失常尽可能自行终止。（3）加强药物治疗：β受体阻滞剂和钙拮抗剂。

SQTS：SQTS发病率低，但猝死率高，目前预防SQTS猝死的主要措施也是ICD，但文献报道SQTS患者易发生ICD双计数，导致不适当放电。其原因主要是因为SQTS患者在心室的某一部分T波振幅较高，甚至超过R波振幅，导致心室过感知T波。其处理办法是调整ICD心室感知状态，但如果局部心肌感知到的T波振幅高于R波振幅，则调整感知灵敏度不能解决问题，需变换植入电极的位置，因此，医生在给SQTS患者植入ICD电极后需描记心内电图，测量T波振幅及T/R振幅比值。

总之，遗传性心律失常中的LQTS、SQTS、Brugada综合征、CPVT、致心律失常性右室心肌病均有导致猝死的风险，对于高危患者植入ICD是降低此类患者猝死的有效措施，但遗传性心律失常患者在应用ICD时，需根据心律失常的性质设置ICD工作参数，加强药物治疗，减少不适当放电。

十、开设遗传性心律失常门诊

对疑似遗传性心律失常的家庭应多学科进行评估和治疗。遗传性心律失常患者或亲属的首发表现常常是突发致命的心律失常、心脏骤停或SCD。一般情况下，出现遗传性心律失常以及接下来的遗传检测对患者和家庭将产生重大的医疗及社会心理影响。有遗传性心律失常症状或遗传检测结果阳性会完全改变患者生活，并且患者与其家庭常常会面临如下问题：疾病是否会遗传给他们的后代、能否参加体育运动、无法投保以及就业限制。遗传性心律失常门诊最重要的作用是为那些先证者突然死亡的家庭提供帮助，进行专业评估，对家庭成员提出合理的诊断与治疗建议；对确诊或疑似遗传性心血管疾病、具有潜在SCD（SUDS/SUDI）风险的患者（先证者）与一级亲属进行专业评估。

资源合理、结构良好的遗传性心律失常（或遗传性心血管疾病）门诊可改善疑似遗传性心律失常和SCD的诊断率。可对患者和家庭进行全面评估、更有效应用检测方法和治疗，并随时提供广泛的医学、遗传学和社会心理学等方面的专业性指导。建立遗传性心血管疾病门诊非常必要，不仅是对初诊时的评估，也始终贯穿于遗传性心脏疾病所引起的医学、遗传学和社会问题的各个方面。对发生SUDS事件的家系明确遗传性心脏病的调查步骤见图3。

图3

发生不明原因猝死事件家系的遗传性心脏病的调查步骤

遗传性心律失常门诊有不同的运营方式，但该门诊成功的关键不仅包括精通医疗、护理和遗传学的专家，还包括一个具有运营和物流专业知识的专职协调员，与团队其他成员及时沟通。理想的遗传性心律失常门诊的人员和工作流程见图4。主要工作人员包括：临床协调员，负责患者选择、病案收集与整理、为患者和家庭成员预约看病时间以及帮助其解决保险相关问题。对患者和家庭成员的初诊可由专业护士和遗传学咨询师完成。这不仅包括收集病史，还要建立家系谱、收集并整理影像资料、病理样本和尸检报告的检测结果以及之前的遗传学检测结果。医师通常是熟悉遗传性心律失常和医学遗传学知识的临床心脏科医师或电生理学医生，或是对心律失常感兴趣的医学遗传学专家并有临床电生理学医生支持。需要注意的是，许多疑似遗传学心律失常的症状可能是其他获得性疾病或遗传性心肌病所引起的。如果遗传性心律失常诊所是遗传性心脏病门诊的一部分，可能现场就有心肌病专家，否则应与这类专家随时保持联系。医师团队将了解患者常规用药、病案回顾、解释检测结果，进行诊断并制定出治疗方案。在对某些家庭的评估中可能包括对家庭成员的尸检，因此要有心脏病理学家的参与。

图4

遗传性心律失常疾病家族成员的筛查流程和人员分配

遗传性心律失常患者的管理包括对遗传性检测的适应证、类型和结果的判断，对患者和家庭遗传学检测的结果进行分析。遗传学检测的结果与确诊遗传性心律失常类型密切相关，特定的突变可能对治疗产生影响。遗传检测最有争议的是检测结果对家庭其他成的意义、不确定意义变异的影响、镶嵌现象、亲子鉴定和亲缘关系的相关问题。必须有遗传学专家参加，在某些国家，遗传学家为疑似遗传性心律失常患者与家庭在这方面的合法执行人。

遗传学检测仅是遗传性心律失常患者管理的一部分。对于遗传性心律失常患者的治疗方案各不相同，从药物治疗和生活方式改善到器械植入至LCSD。患者可能需要侵入性电生理检查并接受起搏器或ICD治疗。有些患者需要进行手术或胸腔镜下LCSD以控制心律和预防SCD。对多数患者，需同时调整其他疾病治疗，心理学专家的介入可有助于治疗。

遗传性心律失常诊所的患者可能是心脏骤停的幸存者。患者发生事件后的康复管理需要心理学和精神病学专家的帮助，并需要理疗与职业治疗师的参与。诊断为遗传性疾病的患者，尤其所患疾病具有明显致残和致死的风险，常引起严重的情绪低落，需要心理医生的介入。

目前我国几乎没有遗传性心律失常的专业门诊，即使有个别类似的门诊，资质也不健全。现阶段，我国如果按照欧洲的标准设立该门诊非常困难，尤其是遗传学专家的参与。但中国人患病人数及家庭又如此之多，因此，建议具有遗传知识背景、在遗传性心律失常诊治方面有经验的心内科医生担任该门诊的工作，争取下一步对心内科医生进行遗传学方面的系统培训，获得遗传学方面的资质，完善遗传性心律失常门诊工作，并逐步过渡到由专业护士、遗传学专家和擅长遗传性心律失常诊治的心内科医生组成的医疗团队开展该门诊工作。

撰写组成员：胡大一　郭继鸿　刘文玲　浦介麟　李翠兰　洪葵　刘兴鹏　郭成军　吴林　张萍　汪道武

专家组成员（按姓氏汉语拼音排序）：白融（首都医科医院心内科），单其俊（南京医院心内科），方全（医院心内科），郭成军（首都医科医院心内科），郭继鸿（医院心内科），洪葵（医院心内科），胡大一（医院心内科），蒋文平（医院心内科），李翠兰（医院心内科），李小梅（医院心内科），李毅刚（上海医院心内科），刘念（首都医科医院心内科），刘文玲（医院心内科），刘兴鹏（首都医科医院心内科），马长生（首都医科医院心内科），浦介麟（中国医学科医院心内科），商丽华（医院心内科），田小利（北京大学分子医学研究所），汪道武（南京医院心内科），吴林（医院心内科），吴书林（医院心内科），杨新春（首都医科医院心内科），张萍（医院心内科）