膀胱肿瘤病理

医院陈世昌教授提供，张福志粗校。

引言

膀胱癌是涉及泌尿系统的最常见的恶性肿瘤。尿路上皮癌（移行细胞）是美国和欧洲的主要组织学类型，占所有膀胱癌的90％。在世界其他地区，非尿路上皮癌更为常见。更不常见的是，尿路上皮癌可以来自尿道的其他部位，包括肾盂，输尿管或尿道。

膀胱肿瘤的病理将在这里进行回顾。这些不同肿瘤类型的临床方面将分别讨论。

美国病理学家学院（CAP）膀胱癌检查清单为活检，经尿道切除和膀胱切除术标本中的膀胱癌诊断和报告提供了指南。

分类

已经使用了几种系统对膀胱肿瘤进行分类和分类。年世界卫生组织（WHO）提出的系统将乳头状瘤与I，II和III级乳头状移行细胞癌区分开来。

年，WHO和国际泌尿外科病理学家学会（ISUP）发布了尿路上皮（过渡细胞）肿瘤的共识分类系统。此方案的临床意义已通过后续研究验证，并于年被接受为标准分类方案。年世卫组织系统使用了相同的分类。

根据该系统，尿路上皮癌根据核再生的程度和结构异常分为低度和高度。除极少数例外（例如，巢状或管状变体）外，浸润性尿路上皮癌的细胞学特征很高。

膀胱解剖—膀胱壁由四层组成分类

已经使用了几种系统对膀胱肿瘤进行分类和分类。年世界卫生组织（WHO）提出的系统将乳头状瘤与I，II和III级乳头状移行细胞癌区分开来。

年，WHO和国际泌尿外科病理学家学会（ISUP）发布了尿路上皮（过渡细胞）肿瘤的共识分类系统。此方案的临床意义已通过后续研究验证，并于年被接受为标准分类方案。年世卫组织系统使用了相同的分类。

根据该系统，尿路上皮癌根据核再生的程度和结构异常分为低度和高度。除极少数例外（例如，巢状或管状变体）外，浸润性尿路上皮癌的细胞学特征很高。

膀胱解剖—膀胱壁由四层组成（图1）：

●上皮–上皮是膀胱的最内层上皮衬里。尿路上皮是膀胱癌的起源地。

●固有层–固有层（膀胱上皮结缔组织）通过一层薄的基底膜与尿道上皮分开，并由包含血管和神经元结构的丰富结缔组织组成。平滑肌的小束束可以在固有层中发现，带有血管丛，可以是孤立的，也可以形成完整的或不完整的粘膜肌层。

●固有肌层–固有肌层（逼尿肌）围绕固有层，并由不规则排列的粗大肌束组成。在小型活检中，固有层的肥大性肌肉黏膜的分束可能会与固有肌层的较大平滑肌束混淆，可能导致肿瘤分期的错误。脂肪组织也可以存在于固有层和/或固有肌层中。因此，脂肪中浸润性肿瘤的存在并不总是表明膀胱外扩张。

●外膜或浆膜–固有肌外侧的骨膜脂肪组织被浆膜层覆盖。：

（图1）正常膀胱的组织学

正常的膀胱组织学：尿路上皮（a）；固有层（b），具有肌层粘膜和粘膜下层；和固有肌（逼尿肌）（c）。

病理性肿瘤分期—尿路上皮癌病理分期中最重要的因素是浸润到膀胱深层和周围组织的程度（图1）。浸润深度并入了美国癌症联合委员会（AJCC）肿瘤，淋巴结转移（TNM）分类方案（表1）。第八版AJCC的原发性膀胱肿瘤（pT）分期与第七版相比没有变化。该信息对预后和治疗均具有重要意义。

大多数pT1肿瘤是高度乳头状尿路上皮癌，尽管很少诊断出低度肿瘤。从pT2到pT4尿路上皮癌的侵袭性更高。多项研究表明，pT1肿瘤的预后不如pTa肿瘤。但是，pTa和pT1肿瘤被归为“非肌肉浸润性”肿瘤，因为pTa和pT1病变均需保守处理。

固有层侵犯—识别尿路上皮癌侵犯固有层可能很困难。活检标本通常取向不良，碎片化和/或烧灼。在pT1疾病中，侵袭性灶的特征是在乳头状核和/或固有层中有尿路上皮的巢，簇或单个细胞（图2）。

侵袭性巢可诱导模拟恶性梭形细胞成分的增生基质反应，这一特征称为假肉瘤基质反应（图2）。此外，浸润性肿瘤的病灶可能与收缩伪影有关，模仿血管浸润（图2）。

尽管根据固有层侵袭的深度，WHO分类并未将pT1肿瘤转移，但一些研究表明，在粘膜之上和之下存在侵袭的肿瘤的预后差异。浸润性灶的最大大小似乎赋予了额外的预后价值。因此，如果可能的话，病理学家应提供固有层侵犯的程度。

固有肌层浸润—在更晚期，尿路上皮癌浸润固有肌层（pT2）（图3）或膀胱周围脂肪组织和邻近器官（pT3和pT4）（图4）。当尿路上皮癌浸润在厚厚的，明显的束状肌束之间时，可诊断为固有肌层侵袭（图3）。尿路上皮癌侵袭肌肉可能会或可能不会引起增生性基质反应。

病理报告应明确指出浸润深度的不确定性。即使是非侵入性疾病，病理学家也应注意活检标本中是否存在固有肌层，以提供有关切除是否充分的信息。经尿道切除的肿瘤标本中无固有肌层与残留疾病，复发和分期不足的风险增加有关。

脂肪组织通常存在于逼尿肌束之间。因此，活检中脂肪中仅存在肿瘤并不一定等同于浸润性脂肪。

膀胱癌可能会侵袭前列腺。前列腺的侵犯可能以几种不同的方式发生。肿瘤（原位扁平癌，乳头状癌或浸润性癌）可首先沿前列腺尿道粘膜和前列腺扩散，然后侵入前列腺间质（经尿道粘膜途径）。肿瘤也可能通过膀胱壁和前列腺根部直接侵入前列腺。肿瘤也可以侵入膀胱外脂肪，然后再延伸回前列腺。最后两条途径被认为是直接的透壁浸润。

AJCC第八版分期手册将膀胱癌的直接透壁扩展定义为T4疾病，并将其从前列腺转移到前列腺，并从pT4a分期状态排除了经尿道，粘膜和前列腺基质的浸润。然而，关于同时分期累及膀胱和前列腺尿道的尿路上皮癌的最佳方法的数据有限。对于患有较大的膀胱癌且已侵入整个膀胱壁厚度的患者，其次是累及前列腺间质，应将T4期分配给膀胱分期。在其他情况下，在两个部位均可见到尿路上皮癌的情况下，应分配单独的膀胱和前列腺尿道分期。

血管浸润-血管浸润与不良的病理特征和根治性膀胱切除术的升级有关，因此很重要。建立血管入侵的存在是困难的（图片5）。尿路上皮癌通常与模拟血管浸润的基质回缩伪影有关。小心谨慎，应采用严格的标准。用于血管内皮标记物的免疫染色剂可用于困难和模棱两可的情况。

图1尿路上皮癌

表1膀胱癌TNM分期AJCCUICC第8版

（图2）固有层的侵袭

（A）在早期浸润性尿路上皮癌（浅表性疾病，pT1）中，浸润灶的特征是固有层（10x）内的巢，簇或单个尿道上皮细胞。

（B）侵袭性巢可能诱发间质增生基质反应（20x）。

（C）固有层内浸润性肿瘤的病灶可能与收缩伪影有关，模仿了血管浸润（40x）。

（图3）固有肌层的侵袭

AC，侵犯固有肌（逼尿肌）的尿道上皮癌（pT2）。（图4）脂肪组织的浸润

侵袭性膀胱脂肪组织（pT3）的尿道上皮癌。

（图片5）血管浸润

尿路上皮癌侵犯血管。

非侵袭性

尿路上皮

肿瘤

正常的尿路上皮粘膜是平坦的，由三至七个细胞层组成，尽管厚度取决于活检时膀胱扩张的程度。正常的尿道上皮细胞约为基质淋巴细胞大小的2至3倍（图片6）。

非侵入性尿路上皮病变分为扁平和乳头状亚组。

扁平病变—尿路上皮的扁平非侵入性病变包括发育异常和原位癌（CIS）。

发育不良/非典型性—当尿路上皮细胞的非典型增生异常改变不符合CIS标准时，可诊断为发育异常（低度尿路上皮内瘤变）。一些泌尿外科病理学家将“不典型增生”与“尿路上皮异型症不能排除不典型增生”相结合，这是由于他们的临床治疗策略相似，并且在诊断最终扁平癌时还存在已知的可重复性问题，这些均未达到CIS阈值。异型增生的区域通常与较高级别的膀胱肿瘤相关，在浸润性尿路上皮癌患者中，异型增生的发生率接近％。无独联体或浸润性尿路上皮癌的原发性（新发）发育异常主要发生在中年男性，他们表现为有或没有血尿的膀胱刺激症状。

增生性病变显示出细胞极性的可变性丧失，伴有核拥挤和细胞学异型性（图片7A-C）。细胞可能具有稍大的细胞核，不显眼的核仁和稀有的有丝分裂（图7A）。非典型性程度可与无创，低度乳头性尿路上皮癌（LGPUC）所见。（请参见下面的“LGPUC”。）

增生异常病变中尿路上皮的厚度通常是正常的（图7A-C），尽管它可能会增加（图7B）或减小。尿道上皮异型增生可能涉及冯·布伦巢。与正常出现的尿路上皮比较可以帮助评估核肿和极性丧失。多态性，突出的核仁和有丝分裂数目的增加表明对CIS的诊断。

在非侵入性乳头状肿瘤患者中发现异型增生表明尿路上皮不稳定，并且是潜在进展或复发的标志。从头异型增生发展为CIS或浸润性癌的比例在5％至20％之间。

（图片6）。正常尿道上皮

正常的尿道上皮由三至七个细胞层组成。厚度根据膀胱扩张程度而变化。正常的尿道上皮细胞约为基质淋巴细胞大小的2至3倍。

（图片7A-C）尿道上皮发育不良

尿道上皮异型增生

尿道上皮异型增生

原位癌-CIS是扁平病灶，其中表面上皮包含的细胞学恶性细胞。CIS是高级尿路上皮内瘤变的代名词。

从头（主要）CIS占尿路上皮肿瘤的不到1-3％。在浸润性尿路上皮癌的患者中，也有45％至65％的人发现了CIS区域。患有原发性CIS的患者通常在40多岁或50多岁，可能无症状或有排尿困难，尿频，尿急或血尿。尿路与CIS的多灶累及是常见的，可能是同步的也可能是异时的（图8）。内窥镜下，CIS的特征是不规则的充血性粘膜（图9）。

诊断CIS需要严重的细胞学异型性（图片10A-D）。尽管可能存在严重程度范围，但核发育不全的程度与高级别乳头状尿路上皮癌（HGPUC）相同。极性可能会完全丧失，明显的拥挤和多态性（图片10B-D）。细胞核膨大，常增色，染色质粗糙或凝缩。CIS中的大多数核至少是相邻基质淋巴细胞大小的四到五倍。大核仁可能存在。线粒体是常见的，可能是非典型的，并且可以延伸到上层细胞层。

赘生性改变可能或可能不涉及上皮层的整个厚度，并且可能存在伞状细胞。尿路上皮可能被剥落，厚度减小，正常厚度甚至增生（图10A-B）。

CIS中识别出不同的细胞学和结构模式。这些包括以多形大细胞，非多形大细胞，小细胞，粘着和页面状特征为特征的病变。膀胱内囊性膀胱炎和vonBrunn巢通常在膀胱内治疗后可被细胞恶性细胞完全或部分替代（图片10C-D）。细胞间凝聚力的丧失可能导致表面剥落（剥夺性膀胱炎），恶性细胞进入尿液和尿液细胞学阳性（图11A-B）。

数据表明，与继发性CIS相比，从头CIS更容易发展为浸润性尿路上皮癌。CIS和伴发性浸润性肿瘤患者的死亡率高于CIS和伴发性非浸润性肿瘤患者的死亡率。

乳头状病变—膀胱的非侵入性乳头状病变可以是良性的（尿路上皮乳头状瘤，倒置性乳头状瘤），具有恶性潜能（恶性程度低的乳头状尿路上皮肿瘤[PUNLMP]）或包含无创LGPUC或HGPUC。PUNLMP，LGPUC和HGPUC通常伴有血尿，并且在男性中更为常见，诊断时的平均年龄在60年代。

在乳头状尿路上皮肿瘤中并不罕见地遇到等级异质性。年世界卫生组织（WHO）和国际泌尿外科病理学学会（ISUP）系统根据肿瘤中存在的最高等级来分配异质性肿瘤的等级（值得注意的是，该系统于年重新发布，没有发生重大变化，并在年被采用。世卫组织，年]。尽管如此，还没有公认的定义或标准来提供对“升级”病变所需的最小焦点大小的定量估计。所使用的任意标准包括至少有5％的高级组织学存在，足以使原本为低级的病变升级。但是，不符合这些标准的病变对预后的影响尚不清楚。此外，低质量的数据表明，纯净的高级别乳头状癌与混合的高级别和低级肿瘤相比，具有不同的生物学行为，包括较高的疾病进展风险。需要进行其他长期随访研究，以确定异质性病变的预后影响，并在异质性乳头尿路上皮肿瘤中发现高度