ASH丨CD19CART治疗

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。年第63届ASH年会将于年12月11—14日在美国亚特兰大以线上线下结合形式举行，届时，来自世界各地的血液学专家及学者将汇聚于此，共同交流及探讨血液领域的最新进展。

CAR-T细胞治疗依然是本年度热点话题，今日分享一项CD19CAR-T治疗后发生系别转换和继发恶性肿瘤的相关研究。

研究背景

CD19-CAR-T细胞治疗在儿童及成人复发难治B系肿瘤的治疗中已取得了显著的临床疗效。已有关于CD19-CAR-T细胞治疗后部分患者可能发生肿瘤的系别转换（LS）的报道，但是报道的病例数有限。

此外，CAR-T细胞治疗后发生继发恶性肿瘤（SMN）的风险目前没有明确的描述。区分开LS（B-淋系细胞白血病转换为髓系肿瘤）和治疗相关的髓系肿瘤在临床上和生物学上都具有重要意义。由B系转换的髓系肿瘤发生在可能对挽救性治疗耐药的高危的白血病克隆，而治疗相关的髓系肿瘤代表了一种新的肿瘤，可能与长期生存有关。

研究方法

研究者收集了年至年间7个美国临床医学中心的接受商业化tisagenlecleucel治疗的或者3个鼠源CD19-CAR-T临床试验中的1个治疗的儿童及年轻成人复发难治的急性B淋巴细胞白血病（r/rB-ALL）患者，并对这些患者进行了回顾性分析。这些患者发病年龄小于25岁，既往接受过任何CAR-T细胞治疗的患者除外。

研究结果

个CAR-T细胞治疗的患者，平均随访30.1个月，12例患者（2.9%）发生了LS（B-ALL转为AML），6例患者（1.4%）发生了SMN。CAR-T细胞输注后，诊断LS的平均时间显著短于诊断SMN的时间（65.5天vs.5天，P=0.）。

发生LS的12例患者中：11例患者（91.7%）由B-ALL转换为AML，1例患者由B-ALL转换为混合表型白血病（MPAL，B/髓表型）。发生LS的12例患者中，有10例患者的细胞遗传学异常与其初始诊断时的异常相似。另外2例患者未获得细胞遗传学结果，但是患者医学中心认为其仍然是发生了白血病的系列转换。

在发生LS的患者中，观察到KMT2A重排（KMT2Ar）是其主要的细胞遗传学异常。在总的例患者中，有38例患者（9%）携带KMT2Ar异常：在发生LS的12例患者中，9例患者（75%）携带KMT2Ar异常，而未发生LS的例患者中，29例患者（7.1%）携带KMT2Ar异常，两者具有显著性统计学差异（P＜0.）。

发生LS的患者相比于其他患者而言，其起始诊断年龄更小（平均年龄1.6岁vs7.7岁，P=0.），反映出KMT2Ar与婴儿ALL之间可能存在内在联系。除此之外，在性别、既往是否行造血干细胞移植术治疗（HSCT）、既往是否行blinatumomab治疗以及是否对CAR-T反应这些方面均无明显区别。

在发生KMT2Ar的患者中，31例患者（81.6%）在CAR-T细胞治疗植后获得了完全缓解（CR）。这些患者中，8例患者接受了HSCT（4例患者为一次移植，4例患者为二次移植）。没有发生KMT2Ar的患者在HSCT后发生了LS，在CAR-T后平均随访天内有3例患者仍然存活。

与此相比，另外在CAR-T细胞治疗后没有接受HSCT的23例患者，7例发生了LS,在CAR-T后平均随访天内有14例患者仍然存活。CAR-T后桥接HSCT的相对禁忌症包括之前做过HSCT（n=11）或LS(n=5)。7例携带KMT2Ar的对CAR-T细胞治疗无反应的患者，2例患者（28.6%）发生LS的时间较短，发生LS的患者无论是否携带KMT2Ar，均无长期存活。诊断LS后平均死亡时间为天（36-days）。

基于与起病初期的细胞遗传学异常不同，6例患者诊断为SMN而不是LS，这些患者的肿瘤类型分别为：胆管癌，滑膜肉瘤，恶性黑色素瘤，3例治疗相关的MDS/AML。值得注意的是，4/6（67%）发生SMN的患者在发生SMN之前接受了异基因HSCT。在诊断SMN后中位随访时间天内，有4例患者（67%）仍然存活并保持缓解状态，其中包括2例MDS/AML患者。

研究结论

在CAR-T细胞治疗的最大系列的儿童患者中，该研究结果提示约2.9%的儿童患者可能发生LS。其中携带KMT2Ar是最大的危险因素，其中23.7%的患者可能发生LS。

研究发现LS可能发生在CAR-T细胞治疗过程中的非常早期阶段，尽管多种治疗方案，但是这些患者的临床结局都是非常差的。考虑到可能发生LS，对于这些患者后续是否进行HSCT仍然值得进一步研究。

由于随访时间较短的限制，研究者仅仅发现在入组的患者中约有1.4%的患者发生了SMNs。由于尚不知道发生这些事件的因果关系，或许可能与CAR-T细胞治疗无关，但这进一步支持了儿童B-ALL患者进行CAR-T细胞治疗的长期安全性。

参与话题讨论，领ASH大会资料

话题讨论

近几年CAR-T细胞治疗在各种肿瘤特别是急性B淋巴细胞白血病的治疗中取得了显著的疗效，为一些复发难治的患者带来了生的希望，但是目前关于CAR-T的最多报道仍然是CAR-T的疗效或者是CAR-T细胞回输后发生CRS的相关因素及预防应对措施，对于CAR-T细胞治疗后发生系列转换或者继发肿瘤的研究及