FISH检测专题六CSCO软组织肉瘤

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为了进一步提高对肿瘤的认识以及对肿瘤的规范诊疗和研究，中国临床肿瘤学会（CSCO）相关肿瘤专家委员会根据最新肿瘤研究进展及临床需要对乳腺癌等23种肿瘤的诊疗规范进行了修订，出版了新的肿瘤诊疗规范（年版）。为此，康录生物将对各个诊疗规范中涉及FISH检测的相关内容进行解析。

今天，我们将对软组织肉瘤诊疗规范（年版）中涉及FISH检测的相关内容进行解析。

软组织肉瘤（STS）是指来源于非上皮性骨外组织，但不包括网状肉皮系统、神经胶质细胞和各个实质器官支持组织的一组恶性肿瘤[1]。软组织肉瘤主要来源于中胚层，部分来源于神经外胚层，主要包括肌肉、脂肪、纤维组织、血管及外周神经。软组织肉瘤在全身各系统肿瘤中所占的比例比较小，约占全身恶性肿瘤的1%[2,3]，且不同国家和地区所报道的发病率不尽相同，美国年发病率约3.5/10万[3]，欧洲年发病率为(4~5)/10万[4]，而我国年发病率约为2.91/10万[5,6]。根据SEER数据库统计，STS在不同人种中发病率可能存在差异[6]。尽管美国男女发病患者数比例约为1.4:1[7]，但我国男女发病患者数比例接近1:1[5]。随着年龄的增长，发病率明显增高，根据年龄校准后的发病率，80岁时发病率约为30岁时的8倍[6]。

据统计发现，软组织肉瘤最常见的部位是四肢，约占53%，其次是腹膜后（19%）、躯干（12%）、头颈部（11%）[8]。软组织肉瘤依据组织来源共分12大类，再根据不同形态和生物学行为，有50种以上亚型[9]。最常见的亚型包括未分化多形性肉瘤（UPS）、脂肪肉瘤（LPS）、平滑肌肉瘤（LMS）、滑膜肉瘤（SS）。儿童和青少年最常见的软组织肉瘤为横纹肌肉瘤（RMS）。而且软组织肉瘤是一组高度异质性肿瘤，其特点为具有局部侵袭性、呈浸润性或破坏性生长、可局部复发和远处转移[10,11]。

软组织肉瘤的主要临床表现为逐渐生长的无痛性包块，隐匿性强，病程可从数月至数年，当肿瘤逐渐增大压迫神经或血管时，可出现疼痛、麻木，甚至肢体水肿，但症状并不具有特异性。在近几年的研究中发现，近50种软组织肿瘤存在特异性的基因易位，部分软组织肿瘤存在基因扩增、突变或缺失。其中滑膜肉瘤、黏液型脂肪肉瘤、尤文肉瘤等发生频率较高，可以被用来作为辅助诊断，如滑膜肉瘤的t(X,18)，SYT/SSX融合基因、尤文肉瘤的t(11,22)EWS/FLI1融合基因、透明细胞肉瘤的EWS/ATF1融合基因等，因此，在组织学鉴别诊断上困难时可以通过基因检测的方法得出诊断。在多项研究基础之上，CSCO指南（版）在病理学诊断策略中指出：针对软组织肉瘤患者的活检标本或者手术标本，可以根据实际需要分别采用FISH、RT-PCR、DNA测序等分子检测方法以辅助诊断或指导临床治疗等（II级推荐）。

同时CSCO指南也对目前已发现的软组织肉瘤基因变异进行了汇总，见下表：

这些特异性的基因易位或特征性遗传学改变不仅在软组织肉瘤的辅助诊断中起了十分重要的作用，在软组织肉瘤的分型、预后判断等方面也发挥着重要的角色。另一方面，随着个体化治疗的发展，软组织肉瘤相关的遗传学异常也成为了新的治疗方案的潜在治疗靶点。因此，分子基因分析不仅广泛用于诊断，也在分子靶向药物治疗方面有显著价值。

目前在临床上，除免疫组化检测外，包括FISH、RT-PCR、二代测序等技术，在粗针穿刺、细胞块、细胞涂片等标本中已得到了部分应用。而FISH可用于福尔马林固定的小标本诊断,尤其是伴有染色体易位缺失的疾病。FISHDNA探针可覆盖较大(数个kb)区域,比PCR引物对染色体易位的确定更有价值。因此，在软组织肉瘤诊断中，FISH检测成为了一种不可或缺的辅助检测方法，且在软组织肿瘤的分类中应用最为广泛。因此，我们将FISH检测在软组织肉瘤中的应用进行分析。

1、软组织肉瘤的诊断　　

多项研究表明[12-17]，在70%-80%的腺泡状横纹肌肉瘤中可检测到特异性的染色体易位t(2;13)(q35;q14)和t(1;13)(p36;q14)，两种易位分别形成相应的PAX3-FKHR融合基因和PAX7-FKHR融合基因；90%的尤因肉瘤中存在t(11;22)(q24;q12)染色体易位，形成EWSR1-FLI1融合基因；90%的滑膜肉瘤中存在t(X;18)(p11;q11)易位，形成SS18-SSX融合基因；95%的黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤有t(12;16)(q13;p11)染色体易位，形成FUS-DDIT3融合基因；等。因此，利用FISH技术检测这些特异性的染色体易位有助于软组织肉瘤的诊断。

2、软组织肉瘤的分型　　

脂肪肉瘤主要分为5种亚型，分别是高分化的脂肪肉瘤(WDLPS)、黏液性脂肪肉瘤(MLPS)、圆形细胞脂肪肉瘤(RCLPS)、去分化的脂肪肉瘤(DDLPS)和多形性的脂肪肉瘤(PLS)。WDLPS的恶性程度低，局部切除后很少复发，几乎不发生转移。而RCLPS、DDLPS、PLS有明显的转移潜力，所以区分它们非常重要。而不同亚型的脂肪肉瘤含有不同的染色体变异[18-22]（在90%的WDLPS和DDLPS中均存在CDK4、MDM2基因扩增;大于95%的MLPS有特征性改变t(12;16)(q13;p11)，导致产生CHOP-FUS融合基因等），利用FISH技术检测相应的染色体变异有助于软组织肉瘤的分型。同时，WDLS与良性脂肪性肿瘤以及恶性梭形/多形未分化肿瘤的鉴别一直是个难题，而良性脂肪性肿瘤中未发现染色体变异，因此，FISH检测也有助于软组织肉瘤的鉴别诊断。

3、软组织肉瘤的靶向治疗　　

抗肿瘤靶向药物作为新的治疗手段，已成功应用于多种类型肿瘤的治疗。近年来一些靶向治疗药物对特定组织学类型的晚期STS显示出了较好前景，已有多种靶向药物应用于晚期或不可切除STS的治疗。当然，CSCO指南（版）指出：培唑帕尼、安罗替尼和瑞戈非尼可以作为不可切除或晚期软组织肉瘤的二线靶向治疗策略的选择，但培唑帕尼和瑞戈非尼不推荐用于脂肪肉瘤。

同时，CSCO指南也对各靶向药物以及对应的靶点、病理类型进行了总结，如下：

因此，利用FISH技术检测某些特异性的遗传学变异，可以对软组织肉瘤进行指导治疗。

4、软组织肉瘤的预后　　

研究发现，存在PAX3-FKHR或PAX7-FKHR基因融合的腺泡型横纹肌肉瘤患者，其预后差，远处转移率高，而FOXO1融合基因阴性患者的预后和胚胎型横纹肌肉瘤类似[23]。同时研究表明[24]，伴有EWSR1-non-ETS融合的圆细胞肉瘤和CIC重排肉瘤患者对化疗的敏感性和预后比尤文肉瘤差。另外，存在ETV6-NTRK3融合的婴儿型纤维肉瘤患者的预后较好，转移率较低，而成人型纤维肉瘤患者不发生此融合，预后较差等[25]。因此，利用FISH检测可以对某些软组织肉瘤进行预后判断。

最后，我们还要注意对FISH检测结果辨证分析，因一些不同类型的肿瘤均可涉及同一基因易位（如EWSR1基因和FUS基因等），或共享相同的融合基因（如EWSR1-CREB1融合基因），诊断时需要结合病理形态学和免疫组织化学等其他辅助检查进行综合判断。

附：FISH探针和所检测肿瘤类型列表（引用自年版软组织和骨肿瘤分子病理学检测专家共识）：

[1]GoldblumJR,WeissSW,FolpeAL,etal.EnzingerandWeiss’sSofttissuetumorse-book.ElsevierHealthSciences,.

[2]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,.CaCancerJClin,,70(1):7-30.

[3]Surveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)Program(