科研稳态磁场抑制肿瘤细胞生长机制

文章摘自：-07-20张欣中国物理学会期刊网

稳态磁场与人类息息相关。不同于手机和高压输电线等所产生的交变磁场，稳态磁场指的是磁场强度和方向不随时间而变化的磁场。

我们常见的稳态磁场包括以下几类：

地磁场，非常微弱却广泛存在，大约在50μT左右，属于弱磁场；

永磁铁所产生的磁场大多处于1mT—1T的范围，属于中等强度的磁场；

医院磁共振成像(MRI)中的主体部分稳态强磁场磁场强度大多在1.5—3T。

关于电磁场，尤其是人们日常生活中经常接触的低频磁场(高压输电线等工频磁场，50—60Hz)和高频磁场(手机等射频磁场)，与人类肿瘤的发生发展之间的关系一直存在着争议。相比之下，目前的实验证据表明，稳态磁场对于肿瘤的发生发展并没有加剧作用。虽然还缺乏足够的人体实验，但是已经有越来越多的细胞和动物实验证据表明，一定条件下的稳态磁场，以及基于永磁铁的低频旋转磁场，可以对多种肿瘤细胞的生长有抑制作用，并且能够和一些肿瘤化疗药物联用取得较好的抑瘤效果。

1稳态磁场对肿瘤和非肿瘤细胞的影响不同

最近，我们比较了15种不同的细胞,包括12种人源细胞(7种肿瘤和5种非肿瘤)以及3种鼠类细胞。选择了1T稳态磁场，两位研究人员分别进行了单独实验，然后将实验结果进行汇总，从而尽量减少了人为误差。

对于我们所检测的7种人实体瘤细胞而言，其中6种都可以被1T的稳态磁场抑制生长(表1)。对比之下，5种人非肿瘤细胞则不被抑制(表1)。这证明了总体来讲肿瘤细胞的生长更容易被稳态磁场所抑制，从而显示了其抗肿瘤潜力。

表11T稳态磁场可以对多种人实体瘤细胞的生长产生抑制，但是不抑制非肿瘤细胞，并且其效果与细胞密度相关(表中的实验结果摘自本课题组发表的论文)

2稳态磁场抑制肿瘤细胞生长的机制(分子、细胞和动物水平上的研究)

2.1干扰细胞分裂

我们近期发现，磁场可以通过影响肿瘤细胞的分裂来抑制其生长。特异性地靶向纺锤体和细胞分裂对非分裂期的正常细胞影响较小，但却可以干扰肿瘤细胞的快速分裂增殖，从而抑制肿瘤的生长，是治疗肿瘤的重要途径之一。例如化疗药物紫杉醇，就是通过干扰细胞内微管的动态平衡来扰乱肿瘤细胞的有丝分裂，将细胞阻滞在分裂期，从而抑制了细胞的分裂和增殖。此外多个靶向于细胞分裂的化疗药物，如长春新碱等，都是通过靶向微管来干扰细胞的有丝分裂，从而抑制肿瘤。

微管本身可以直接被稳态磁场所影响。微管是由微管蛋白组成的长管状多聚体，是细胞分裂纺锤体的主要组成部分。由于微管具有较强的抗磁各向异性，多项研究表明它的取向能够被磁场改变，且与磁场强度相关。

细胞分裂纺锤体在磁场作用下发生变化(图1)。

1T稳态磁场处理7天会引起人宫颈癌细胞纺锤体异常从而导致分裂期阻滞，磁场减慢了宫颈癌细胞的有丝分裂(图1)。

27T超强磁场处理4个小时可影响人鼻咽癌细胞的有丝分裂纺锤体(图2)，癌细胞数目在磁场处理3天后比起对照组减少了大约一半。

这说明稳态磁场抑制肿瘤细胞生长的机制之一是通过干扰细胞分裂。同时，多项研究表明稳态磁场与微管靶向化疗药物联用可以取得比单独使用化疗药物更好的抑瘤效果。

图11T稳态磁场导致人宫颈癌细胞周期阻滞和数目减少(a)稳态磁场可以影响细胞骨架微管的取向；(b)在同步化的人宫颈癌细胞中，1T稳态磁场可以在分裂期减少细胞数目；(c)，(d)显示1T稳态磁场在同步化的人宫颈癌细胞中导致了细胞周期阻滞在G2/M期(实验结果摘自本课题组发表的论文)

图T超强稳态磁场通过影响细胞微管和染色体来改变细胞分裂纺锤体的取向(实验结果摘自本课题组发表的论文)

2.2通过改变癌蛋白EGFR蛋白激酶区的取向来抑制肿瘤细胞的增殖

多种肿瘤细胞会在表皮生长因子受体(EGFR)的作用下增殖加快，并且有几项研究发现EGFR的磷酸化水平可以被电磁场影响，0.4mT、50Hz低频磁场和2μT、1.8GHz射频磁场均能够增加EGFR磷酸化。

EGFR在肺癌细胞中的水平要远远高于正常肺细胞，并且肺癌细胞的生长可以被1T的稳态磁场所抑制，但是正常肺细胞并不受抑制。还发现中等到高强稳态磁场可以对EGFR的活性产生抑制，并且与磁场强度相关(图3(a))。我们结合溶液扫描隧道显微镜(L-STM)(图3(b))和分子动力学模拟理论计算(图3(c))，发现稳态磁场可以直接影响EGFR蛋白激酶区的取向，从而通过干扰激酶区单体之间的不对称性二聚化来抑制其活化。对于不表达EGFR的CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞)，0.05T、1T或9T的磁场都不对它产生明显的影响，但是往CHO细胞内转入EGFR之后(模仿癌变)，细胞就变得可以被磁场所抑制(图3(d))。因此，尽管EGFR并不是磁场作用于细胞的唯一靶点，但是它是磁场在多种肿瘤中引起肿瘤细胞生长增殖减缓的重要因素之一。

图3稳态磁场通过改变EGFR的取向来抑制其活性，并且磁场强度越高，效果越明显(a)体外磷酸化实验显示，磁场可以抑制EGFR的活性；(b)溶液扫描隧道显微镜显示，0.4T的稳态磁场可以改变EGFR激酶区的取向，使之变得有序化；(c)理论计算模拟显示，EGFR激酶区在磁场作用下变得与磁场方向接近平行，并且与磁场强度相关(横坐标为表皮生长因子受体激酶区蛋白偶极矩与磁场方向的夹角)；(d)9T磁场可以有效减少转染了EGFR的CHO细胞数目，但是对不表达EGFR的CHO细胞影响很小，并且其效果与磁场强度相关(实验结果摘自本课题组发表的论文)

2.3影响肿瘤微循环

一些研究表明，稳态磁场可以抑制肿瘤血管生成和微循环，从而可以在体内抑制肿瘤的生长。年，Strieth等人发现稳态磁场可以抑制A-Mel-3肿瘤在仓鼠体内的生长。—mT磁场的短时间处理就可明显减慢肿瘤微血管内的红细胞流速和阶段性血流，以及降低功能性血管的密度，激活并增加血小板的黏附。年商澎课题组发现0.2—0.4T的梯度稳态磁场在体内和体外都能抑制血管生成。同年Strelczyk等人也报道了mT磁场处理3小时可以有效地减少功能性血管的密度、直径以及红细胞流速来抑制肿瘤生长。并且他们在年进一步发现mT的磁场可以在携带A-Mel-3肿瘤的仓鼠体内增加肿瘤微血管的通透性，而且重复性地磁场处理可以增强效果。因此肿瘤血管通透性的增强也可能是磁场增强紫杉醇药效的一个原因。

2.4其他机制

尽管细胞分裂和EGFR可以作为稳态磁场作用于细胞的靶点，但研究证明一些其他因素也参与了稳态磁场对肿瘤的影响。例如Short等人发现4.7T稳态磁场可以改变人恶性肿瘤的黏附性，而对正常人纤维细胞无影响。而在体内，除了血管生成和通透性，磁场对免疫系统的影响也是一个重要的因素。对此侯亚义等人的多项研究发现，由永磁铁组成的中等强度低频旋转磁场可以对小鼠免疫系统产生作用，从而抑制肿瘤。

3细胞和动物实验显示稳态磁场与化疗药物及放疗联合的潜在应用前景

细胞和动物实验表明，中等强度的稳态磁场可以提高多种化疗药物的抑瘤效果，并可与化疗药物联用来抑制肿瘤。例如上面提到的Gellrich等人发现mT稳态磁场可以抑制肿瘤血管生成并增加血管的通透性，从而显著增加化疗药物紫杉醇的抑瘤效果。我们发现，1T稳态磁场可以增加mTOR抑制剂、EGFR抑制剂、Akt抑制剂、紫杉醇和5-Fu等的抑瘤效果。

同时也有一些细胞实验数据表明，稳态磁场可以和放射疗法联合来抑制肿瘤。年，Nakahara等人发现10T的稳态磁场能够增强4GyX射线在CHO细胞中引起的微核效应。年，Sarvestani等人发现，15mT的稳态磁场能够增强0.5GyX射线在骨髓干细胞中引起的G2/M细胞周期阻滞。虽然这两项研究的对象都是非肿瘤细胞，但是提示也许磁场可以增强放疗的效果。这说明不同的磁场强度可以直接影响磁场与放疗联合的作用效果。而对于具体的磁场参数、作用方式以及作用对象等，还需要进一步系统深入地研究。

4磁场抑制肿瘤的人体实验

4.1稳态磁场抑制肿瘤

已有一些临床研究将中等强度的永磁铁应用于镇痛和肿瘤等疾病的辅助治疗中，并在患者中取得了一定的疗效。例如，早在年，周万松发表了关于利用稳态磁场治疗肿瘤的综述文章，列举了我国的一些利用永磁铁抑制肿瘤的临床案例。而事实上从我国发表的一些论文看来，已经有人将磁铁用在肿瘤的辅助治疗中，并且效果与磁场强度相关。

4.2基于永磁铁的旋转磁场治疗肿瘤

近年来，由永磁铁组成的旋磁治疗仪(非稳态磁场)在细胞、动物和人体实验中已经显示出了抑制肿瘤的效果。在年，Sun等人用0.4T、转/分钟的旋磁设备在13位晚期非小细胞肺癌患者身上使用，取得了明显效果。下一步人们需要对磁场强度、磁铁的排列方式、旋转速度、处理时间以及肿瘤的分型等进行进一步的系统性检测，并且从作用机理上对其进行深入研究。

4.3交变电场治疗脑部肿瘤

根据麦克斯韦方程组，变化的磁场与变化的电场密切相关。尽管磁场本身对人体肿瘤发生发展影响的研究还非常缺乏，但是非常有趣的是，交变电场方面却取得了很大的进展。已有人将能够扰乱细胞有丝分裂纺锤体的电场应用于胶质母细胞瘤(一种脑部肿瘤)的治疗中(图4)，并得到了美国食品药物管理局的批准。这对我们研究磁场在肿瘤治疗中的应用提供了启发和指导。

图4肿瘤治疗场(tumortreatingfields，TTF)可以作为一种非侵入性的便携设备随身佩带，从而不影响患者的日常生活，并对胶质母细胞瘤(一种脑部肿瘤)产生了良好的治疗效果(图片摘自纽约时报。







































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