491遗传性原发性心律失常综合征诊断
2018-6-11 来源：本站原创 浏览次数：次目前为止，中国尚未发布过有关遗传性原发性心律失常综合征诊断和治疗的纲领性文件。但这类患者在中国人数可观，目前诊断与治疗尚不规范，有必要出台适合我国国情并尽量与国际接轨的指导性文件。
本共识所涉及的专业术语使用范围如下：
1.晕厥：在致心律失常疾病存在的前提下，晕厥的出现是心律失常高风险的一个重要警示。虽然没有明确区分晕厥是由室性心律失常引起还是由其他原因引起，但本文提到的晕厥不包括血管迷走性晕厥和体位性低血压性晕厥；也不包括心理因素造成的假性晕厥。
2.有症状的患者：指患者曾发生过室性心律失常〔通常是室性心动过速（VT)或复苏成功的VT或晕厥（定义如上）〕。
3.心律失常事件：是指发生伴或不伴有症状的、持续和/或非持续性自发性VT，或不明原因的晕厥或复苏成功的心脏骤停。
4.隐匿性阳性突变携带者：指携带与有临床表现的家系成员相同的基因缺陷，但其本身无临床症状或离子通道病表现的个人。
5.本共识的应用范围：⑴发生过心脏骤停的年轻（年龄通常40岁）患者，进行仔细的临床评估后仍未能确诊为器质性心脏疾病；⑵尸检结果阴性的年轻猝死患者的家庭成员；⑶有可能、倾向于或者已经确诊为离子通道病的患者及其家族成员；⑷发生过不明原因晕厥的年轻患者。
一、长QT综合征（LQTS)
遗传性LQTS是由于编码心脏离子通道的基因突变导致的一组综合征，表现为心脏结构正常，QT间期延长和T波异常，心律失常发作时呈典型的尖端扭转型室速（TdP），易发生晕厥、抽搐和猝死。分子遗传学研究共确认了15个亚型。
（一）临床表现
心律失常事件：通常表现为TdP，持续时间长者可引起晕厥、心脏骤停或VT而猝死。未经治疗的患者，自然病程表现为晕厥反复发作，最终可能引起猝死。LQT1患者的心律失常事件多发生在运动或情绪激动时，LQT2患者主要发生在睡眠中突然声音刺激时，LQT3患者则主要发生在休息或睡眠中。
心电图：改变多样化，QT间期延长是LQTS的特征性改变，但有时可不明显。T波电交替最具特征性，也是心电高度不稳定的标志。T波切迹是LQT2的典型表现，也提示较高的心律失常风险。在LQT3患者中，长时间窦性停搏较为常见。
（二）诊断
诊断指标主要是QTc,用Bazett公式对心电图上记录的QT间期进行心率校正。采用QTc延长进行诊断时，须排除延长QTc的继发因素。临床上约20%～25%的患者通过检测基因突变进行确诊，其QTc可正常。利用激发试验可发现静息时QT间期正常的LQTS患者。
QLTS诊断标准的建议：⑴具备以下1种或多种情况，可明确诊断：①无QT间期延长的继发性因素、Schwartz诊断评分≧3.5分。②存在明确的至少1个基因的致病突变。③无QT间期延长的继发性原因，12导联心电图QTc≧ms。⑵以下情况可诊断：有不明原因晕厥、无QT间期延长的继发原因、未发现致病性基因突变、12导联心电图QTc在～ms。
(三）危险分层
确定极高危或低危个体相对容易，但对多数中危患者进行分层较困难，基因分析和临床评估对危险分层有一定价值。
下列因素与风险高低有关：⑴QTcms为极高危，ms为高危。⑵明显的T波改变，特别是治疗后仍有明显T波改变时，心电不稳定，需要预防性治疗。
低危患者的识别：隐匿性突变阳性患者发生自发性心律失常的风险低。
（四）治疗
1.β受体阻滞剂
2.植入式心脏复律除颤器（ICD）
3.左侧交感神经去除术（LCSD)
4.其他治疗方式
LQTS治疗建议：⑴生活方式改变：包括避免使用可延长QT间期的药物；纠正腹泻、呕吐、代谢性疾病及减肥导致饮食失衡，预防和治疗电解质紊乱。⑵高危患者应避免参加竞技性运动。⑶β受体阻滞剂：无晕厥但QTc≧ms，有晕厥或有记录到的VT或VF者，应使用β受体阻滞剂。QTc≦ms且无症状者，可以使用。⑷LCSD：存在ICD禁忌证或拒绝应用；β受体阻滞剂无效或不耐受；β受体阻滞剂和/或ICD治疗期间仍发生心脏事件。⑸ICD：心脏骤停幸存者；β受体阻滞剂治疗期间仍有晕厥发作者。⑹钠通道阻滞剂：LQT3且QTcms，如一次口服可使QTc缩短40ms以上者，可选用。⑺无症状的LQTS患者在未试用β受体阻滞剂前不建议使用ICD。
二、Brugada综合征
Brugada综合征是以心电图右侧导联ST段抬高，常伴有不同程度的心脏传导阻滞，具有潜在恶性心律失常危险和心脏性猝死（SCD）家族史为特征的遗传性疾病。
（一）临床表现
临床表现有VF或SCD生还（夜间比白天更常发生）、晕厥、夜间频死呼吸、心悸、胸部不适。这些症状常在休息或睡眠以及发热或其他迷走神经紧张的状态下发生，而很少在运动时出现。
（二）诊断
1.诊断标准建议：⑴符合下列心电图特征可以考虑诊断Brugada综合征Ⅰ型：位于第2、3或4肋间的右胸导联，至少有1个记录到自发或由Ⅰ类抗心律失常药物诱发的Ⅰ型ST段抬高≧2mm。⑵符合下列心电图特征可以考虑诊断Brugada综合征Ⅱ或Ⅲ型：位于第2、3或4肋间的右胸导联，至少有1个记录到Ⅱ或Ⅲ型ST段抬高。⑶临床确诊Brugada综合征：除心电图特征外，需记录到VF或多形性VT或有猝死家族史。
2.药物激发试验
3.鉴别诊断：包括一系列可导致Brugada样心电图异常的疾病和情况。
（三）预后和危险分层
在基础条件下，Ⅰ型心电图改变的患者同时伴有晕厥发作是发生心律失常事件的高危患者。其他危险分层指标包括碎裂QRS波和ERPms。无症状Brugada综合征患者发生致死性或威胁生命的心律失常的风险存在差异。
（四）治疗
1.药物
2.ICD治疗建议
3.导管射频消融
4.治疗建议：⑴改变生活方式：避免使用可能诱发右胸导联ST段抬高或使ST段抬高恶化的药物；避免过量饮酒；及时使用退烧药物治疗发热。⑵心脏骤停的生还者和/或记录到自发性持续性VT的患者，伴或不伴晕厥应植入ICD。⑶有自发性Ⅰ型心电图改变，而且明确有因室性心律失常导致的晕厥，可植入ICD。⑷诊断Brugada综合征，程序电刺激可诱发VF，可考虑植入ICD。⑸仅以猝死家族史和药物激发的Ⅰ型心电图改变的无症状Brugada综合征不应植入ICD。⑹奎尼丁的应用：①确诊为Brugada综合征并有心律失常风暴史（24h内VT或VF发作2次以上）应使用。②诊断为Brugada综合征的患者，并且合并下列情况之一者应使用：满足植入ICD指征，但有ICD禁忌证或拒绝植入ICD；需治疗的有明确室上性心律失常史。③诊断为Brugada综合征，无症状但有自发性Ⅰ型心电图表现，可考虑使用。⑺异丙基肾上腺素：用于抑制Brugada综合征的心律失常风暴。⑻导管射频消融：诊断为Brugada综合征，有心律失常发作史或反复的ICD不恰当点击。
三、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT)
CPVT是心脏结构正常而对儿茶酚胺敏感的遗传性疾病。以双相形室性心动过速（bVT）为特征，常表现为晕厥、心跳骤停和SCD，好发于年轻人。
目前已证实的CPVT根据致病基因不同分为两类：CPVT1是常染色体显性遗传，CPVT2是常染色体隐性遗传。
（一）临床表现
CPVT患者首次发病通常在10～20岁，典型表现为运动或情绪应激诱发的晕厥或猝死，症状多出现在儿童早期。
（二）诊断
1.符合以下任何1条，可诊断：⑴年龄40岁，心脏结构，静息心电图无异常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的bVT或多形性室性早搏或多形性室性心动过速（pVT)。⑵携带致病性基因突变的患者（先证者或家庭成员）。⑶XPVT先证者的家庭成员在排除器质性心脏疾病，表现有运动诱发的室性期前收缩或bVT或pVT。
2.符合以下标准可诊断：年龄40岁，心脏结构和冠状动脉无异常，静息心电图正常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的bVT或多形性室性早搏或pVT。
CPVT的临床诊断主要依据运动激发试验、Holter或植入式Holter。
程序刺激对CPVT的诊断和预后均无价值，无论是否诱发bVT或pVT。
（三）危险分层
目前尚无CPVT的危险分层标准。诊断CPVT前，患者发生过心脏骤停提示以后发生心律失常事件的危险性增高。同样，发病年龄越小预后越差。
（四）治疗
1.药物治疗
β受体阻滞剂：CPVT的首选治疗是选择无内在拟交感活性的β受体阻滞剂，同时限制运动。氟卡尼在不能完全控制心律失常发作的情况下，氟卡尼是联合β受体阻滞剂治疗的首选药物。
2.ICD：如经优化的药物治疗无效，且不宜行LSCD，可考虑植入ICD,但患者必须继续接受最佳的药物治疗。
3.LCSD：LCSD能否取代药物治疗还需进一步研究，但是一种很有前途的治疗方法。
4.射频消融：难治性患者发生双向室性早搏时可能会诱发VF，射频消融可作为辅助治疗方法。
（五)家庭成员的评估
基因筛查阳性的家庭成员即使运动试验阴性，也应接受β受体阻滞剂治疗。
（六）CPVT治疗方案的建议
1.所有CPVT的患者都应遵循下列生活方式：⑴限制或避免竞技性体育运动。⑵限制或避免强烈活动。⑶避免精神紧张。
2.所有症状的CPVT患者都应使用β受体阻滞剂。
3.致病基因突变携带者但无临床表现（隐匿性阳性突变患者）可以应用β受体阻滞剂。
4.β受体阻滞剂联合氟卡尼：在单独服用β受体阻滞剂的情况下，确诊CPVT患者仍反复发生晕厥或bVT/pVT。
5.植入ICD：已确诊CPVT的患者，尽管接受了最佳药物治疗和/或LCSD，仍有心脏骤停、反复晕厥或bVT/pVT。
6.无症状的CPVT患者不推荐ICD作为独立的治疗方法。
7.LCSD：确诊CPVT，在单独服用β受体阻滞剂的情况下，仍反复发生晕厥或bVT/pVT，或有数次ICD恰当放电记录；不能耐受β受体阻滞剂或有β受体阻滞剂禁忌证。
四、短QT综合征（SQTS）
0年提出SQTS的概念，QTcms，高尖T波，T波波峰到T波末端时限非常短。轻者无临床症状，室性心律失常发作时导致晕厥，重者发生SCD。SQT患者中心房颤动常见。临床首发症状较早，儿童期即可发病，可能是婴儿SCD的原因之一。
SQTS是一种少见的离子通道病。
(一）临床诊断
1.QTc≦ms则诊断SQTS。
2.QTcms，且有下述之一或多种情况，可诊断SQTS：带有致病突变、SQTS家族史、年龄≦40岁发生猝死的家族史，无器质性心脏病发生VT/VF的幸存者。避免在心动过速或过缓的情况下计算QTc值。
（二）治疗
治疗建议：⑴SQTS并有下述症状者，推荐植入ICD：心脏骤停的幸存者和/或有自发性持续性VT的证据，伴或不伴晕厥。⑵无症状的SQTS，并有SCD的家族史，可考虑ICD治疗。⑶无症状的SQTS，若有SCD家族史，可考虑应用奎尼丁。⑷无症状的SQTS，若有SCD家族史，可考虑应用索他洛尔。
五、早复极综合征
早复极综合征心电图特征为2个或更多相邻导联J点和ST段抬高。胸前导联早复极改变被认为是一个良性改变，但最近的病例对照研究发现，部分下壁和/或侧壁的早期复极心电图改变与特发性VT相关。流行病学研究证实，无论是作为导致猝死的直接原因或者其他心脏疾病的协同原因，早复极与心律失常死亡相关。
（一）临床表现
威胁生命的心律失常通常是早复极综合征的首发临床表现。该综合征患者在发生VT之前J点抬高的幅度往往显著增加，且VT容易发生在短-长-短周期现象之后。
（二）诊断
早复极综合征的诊断建议：⑴不明原因的VF/多形性VT复苏后的患者，标准12导联心电图上连续2个或2个以上的下壁和/或侧壁导联上出现J点抬高≧1mm。⑵尸检无阳性发现的SCD患者，生前标准12导联心电图上连续2个或2个以上的下壁和/或侧壁导联上出现J点抬高≧1mm。⑶标准12导联心电图上连续2个或2个以上的下壁和/或侧壁导联上出现J点抬高≧2mm。
（三）危险分层
目前尚无经证实的识别“高危”J波的方法。
（四）治疗
1.对于既往有心脏骤停病史的早复极综合征患者推荐植入ICD。
2.异丙基肾上腺素对于抑制早复极综合征患者的电风暴有效。
3.对于已经植入ICD的早复极综合征患者，奎尼丁可作为二级预防措施抑制VF。
4.对于有晕厥的早复极综合征患者的家族成员，如心电图上有至少2个下壁或侧壁导联ST段抬高≧1mm可考虑植入ICD。
5.对于有高危心电图表现（J波振幅高，水平型或下斜型ST段抬高），有明确的猝死家族史的无症状患者，无论有无致病基因突变，也可考虑植入ICD。
6.对于只有早复极心电图表现的无症状者不推荐植入ICD。
对于确诊早复极综合征的患者，推荐植入ICD。如ICD无法施行，建议早期口服奎尼丁。对于早复极综合征合并电风暴的患者，静脉应用异丙基肾上腺素非常有效。
（五）家族成员筛查
不推荐对于无症状的早复极综合征家族成员进行相关筛查。
六、进行性心脏传导障碍性疾病（PCCD)
PCCD是一种原因不明的以心房和心室内传导系统异常为特征的疾病，心电图表现为房室结及室内传导时间的延长，可致严重的心脏节律异常并危及患者生命。最常见的形式是由于心脏传导组织原发性退行性变引起的，与遗传因素有关，称为Lenègre病，另外一种形式病理及临床特征完全相同，但中老年发病，遗传倾向相对不明显者，称为Lev病。年龄增大在发病过程中起重要作用。
（一）临床表现
对本病的发病年龄和临床表现尚无系统的认识。遗传性PCCD以常染色体显性遗传为主。由于已经出现双束支阻滞及其他心电图异常的患者，可以无任何症状，也常不就医，而发展为高度及三度房室阻滞并出现明显症状的只是其中部分患者。
（二）诊断
诊断标准：年龄50岁者出现无明确原因的进行性心脏传导异常，心脏结构正常且无骨骼肌肌病，有PCCD家族史者有助于诊断。
主要依据病史、家族史和12导联心电图等临床资料进行诊断。
本病诊断过程中尚需考虑以下问题。
1.发病特征：发病年龄偏低，可有明显的家族史，呈家族集聚性倾向。
2.心电图特征：最初常为右束支传导阻滞，此后逐步进展为双束支阻滞和三度房室传导阻滞，或右束支阻滞的QRS波时限逐渐增宽，少有合并双结病变者。PR间期进行性延长是心电图的另一特征。
3.临床特征：在单束支及双束支传导阻滞阶段，多无临床症状。但发生高度和三度房室传导阻滞时，可能突然出现脑缺血症状，发生黑朦、晕厥，甚至猝死等。
4.排除其他心血管疾病：Lev病发病年龄偏大，可合并心脏瓣膜病变。
（三）危险分层
与双分支阻滞相关的一度房室传导阻滞或有症状的高度房室传导阻滞猝死率有所增高；永久性或暂时性三度房室传导阻滞及有晕厥发作的患者猝死率明显增高，对于具有上述特征的确诊患者，均应考虑植入心脏起搏器。
（四）治疗
本病的初期，可能仅有右束支阻滞或合并左前分支阻滞，不引起明显的血液动力学异常，不需治疗。当患者合并其他类型心律失常，需要抗心律失常药物治疗，宜从小剂量开始，必要时予起搏保护。病情进展迅速的患者可试用激素治疗。
PCCD起搏器治疗的建议。
1.对于下列情况的PCCD患者推荐植入永久性心脏起搏器：⑴间歇性或永久性三度或高度房室传导阻滞。⑵有症状的二度Ⅰ型或Ⅱ型房室传导阻滞。
2.存在双束支传导阻滞的患者，无论有无一度房室传导阻滞，安装心脏起搏器可能有益。
3.有核纤层蛋白A/C基因突变的有左心室功能不全患者，不论有无短阵VT，植入ICD可能有益。
（五）家庭成员筛查
建议对患者的兼职创业进行临床和基因检测综合评估。
七、不明原因的心脏骤停：特发性VF
心脏骤停存活者，无明确病因，采用已知的方法又无法查明，称为特发性VF。
（一）诊断
特发性VF诊断的建议：心脏骤停复苏后，尤其是记录到VF的患者，并且通过临床评估排除了心脏、呼吸、代谢及中毒病因。
特发性VF评估的建议：⑴临床上怀疑患者和/或家庭成员为某种遗传疾病时，基因检测有助于特发性VF诊断。⑵对于那些临床评估后排除了遗传性心律失常疾病的特发性VF患者，无需进行基因筛查。
（二）治疗
特发性VF治疗干预的建议：⑴诊断为特发性VF的患者，推荐植入ICD。⑵诊断为特发性VF的患者，已植入ICD，或有ICD植入禁忌证或拒绝ICD植入时，在电生理检查指导下或关节经验，可考虑应用奎尼丁抗心律失常。⑶诊断为特发性VF的患者，并有单形性室性早搏，植入ICD的同时，可考虑对诱发VF的室性早搏进行浦肯野电位消融术。⑷如果T特发性VF患者的一级亲属表现为不明原因的晕厥，通过检查未能发现相应疾病，经过与患者充分沟通后可考虑ICD植入。
（三）家族成员的筛查
对特发性VF家族成员评估的建议：⑴推荐有特发性VF患者的一级亲进行心电图、运动负荷试验和超声心动图评估。优先对由心悸、心律失常或晕厥病史的一级亲属进行评估。⑵对于年老时才表现出症状和/或体征的特发性VF患者，应对其年轻的家族成员进行临床随访评估。⑶特发性VF患者的一级亲属应用动态心电图、信号平均心电图、心脏MRI以及Ⅰc类抗心律失常药物激发试验进行评估。⑷特发性VF患者一级亲属亦可考虑应用肾上腺素试验进行评估。
八、不明原因SCD
不明原因SCD包括SUCS和不明原因婴儿猝死（SUDI）。SCD往往有获得性心脏病造成。不明原因SCD是指在排除了一系列可能原因后的SCD；心律失常猝死综合征（SADS)是指在进行了尸检和毒理学检查后，排除了非心脏性病因、心脏的形态完全正常的SCD。
（一）诊断
1.SUDS诊断的建议：⑴将不明原因猝死发生在年龄1岁的患者称为SUDS。⑵将病理及毒理学评估为阴性的SUDS死亡称作为SADS。
2.SUDI诊断的建议：将不明原因猝死发生在1岁的患者，并且病理及毒理学评估为阴性时称作为SUDI。
3.SUDS评估的建议：⑴收集所有SUDS患者的个人史、家族史以及猝死时的环境资料。⑵所有诊断为SUDS的患者进行心脏病理检查以排除存在结构性心脏病的组织学改变。⑶收集所有SUDS患者的血和/或合适的组织进行分子尸检/死后基因检测。⑷针对SADS的分子尸检/死后基因检测对所有SUDS患者均适用。
4.SUDI评估的建议：⑴收集所有SUDI患者的个人史、家族史以及猝死时的环境资料。⑵收集所有SUDI患者的血液和/或合适的组织进行分子尸检。⑷针对SADS的分子尸检/死后基因检测适用于所有SUDI患者均适用。⑷诊断为SUDI的患者，尸检时应由心脏病理专家评估以排除结构性心脏病的组织学改变。
（二）处理
一旦确诊SUDS，进一步的处理就是评估家族成员。
1.SUDS家族成员治疗干预的建议：⑴当SUDS患者分子尸检中发现有增加猝死风险的致病基因突变时，建议对SUDS患者的一级亲属进行基因筛查。⑵所有与SUDS患者有血缘关系的一级亲属应检查静息心电图、高位右心导联心电图、运动负荷试验和超声心动图。基因突变携带者，有心悸、心律失常、晕厥病史的亲属应当优先评估。⑶年轻SUDS患者的家庭成员可能在较年老时才出现症状和/或体征。因此，对SUDS患者的年轻家庭成员进行随访评估，如果再次出现SUDS或SUDI事件，则对所有家庭人员重新进行临床评估。⑷对SUDS一级亲属应该检查动态心电图、信号平均心电图、心脏MRI、Ⅰc类抗心律失常药物激发试验。⑸可以考虑输注肾上腺素对SUDS患者一级亲属进行评估。
2.SUDI家族成员治疗干预的建议：⑴当SUDI患者分子尸检中发现了致病基因时，无论是否与猝死高风险相关，建议对SUDI患者的一级亲属进行基因筛查。⑵对有遗传性心脏病史或SUDS或SUDI死亡家族史的SUDI患者的一级亲属，应采用静息心电图、运动负荷试验等方法评估。有心律失常或晕厥病史的一级亲属应当优先评估。⑶具有遗传性心脏病史或SUDS或SUDI死亡家族史的SUDI患者的年轻家庭成员，可能在在较年老时才出现症状和/或体征。因此，对SUDS患者家族中的年轻采用进行随访评估。如果家族中再出现SUDS或SUDI事件，应当对所有家庭人员进行再次评估。⑷对SUDI患者一级亲属可以做静息心电图和运动负荷试验进行评估。
（三）家族成员筛查
在SADS或不明原因过早死亡的一级亲属进行心脏评估时，达半数家庭有心脏遗传性疾病。如未进行尸检，则需要在家族中进行其他病因的诊断包括心肌病和家族性高胆固醇血症。评估的策略分阶段性进行，先行无创检查，如无法确诊，再行有创检查。家族成员中患病可能性较大的是有晕厥或抽搐的成员以及突变基因携带者。
九、遗传性原发性心律失常综合征ICD治疗注意事项
1.选择长寿型ICD：
2.选择多路径植入：
3.遗传性心律失常发生VT/VF的机制不同，其ICD设置不同。
总之，遗传性心律失常中的LQTS、SQTS、Brugada综合征、CPVT、致心律失常性右室心肌病均有导致猝死的风险，对于高危患者植入ICD是降低此类患者猝死的有效措施，但遗传性心律失常患者在应用ICD时，需根据心律失常的性质设置ICD工作参数，加强药物治疗。减少不适当放电。
十、开设遗传性心律失常门诊
遗传性心律失常门诊最重要的作用是为那些先证者突然死亡的家庭提供帮助，进行专业评估，对家庭成员提出合理的诊断与治疗建议；对确诊或疑似遗传性心血管疾病、具有潜在SCD(SUDS/SUDI)风险的患者（先证者）与一级亲属进行专业评估。
目前我国几乎没有遗传性心律失常的专业门诊，即使有个别类似的门诊，资质也不健全。但中国患病人数及交通有如此之多，因此，具有具有遗传知识背景、在遗传性心律失常诊治方面有经验的心内科医生担任该门诊的工作，争取下一步对心内科医生医生进行遗传学方面的系统培训，获得遗传学方面的资质，完善遗传性心律失常门诊工作，并逐步过渡到由专业护士、遗传学专家和擅长遗传性心律失常诊治的心内科医生组成的医疗团队开展该门诊工作。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识》（）编写〕
（本共识刊登于《中华心血管病杂志》年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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